La titine est le terme utilisé pour décrire une paire de chaînes polypeptidiques géantes qui constituent la troisième protéine la plus abondante dans les sarcomères d'un large éventail de muscles squelettiques et cardiaques.
La titine est l'une des plus grandes protéines connues en termes de nombre de résidus d'acides aminés, et donc en termes de poids moléculaire. Cette protéine est également connue sous le nom de connectine et est présente à la fois chez les vertébrés et les invertébrés.
Structure Titina (Source: Jawahar Swaminathan et le personnel MSD de l'Institut Européen de Bioinformatique via Wikimedia Commons)
Il a été décrit avec ce nom (connectine) pour la première fois en 1977 et en 1979, il a été défini comme la double bande dans la partie supérieure d'un gel d'électrophorèse dans des gels de polyacrylamide dans des conditions dénaturantes (avec du dodécyl sulfate de sodium). En 1989, son emplacement a été établi par microscopie immunoélectronique.
Avec une autre grande protéine, la nébuline, la titine est l'un des principaux composants du réseau élastique du cytosquelette des cellules musculaires qui coexiste avec les filaments épais (myosine) et les filaments minces (actine) dans les sarcomères; à tel point qu'il est connu comme le troisième système de filament des fibres musculaires.
Les filaments épais et fins sont responsables de la génération de la force active, tandis que les filaments de titine déterminent la viscoélasticité des sarcomères.
Un sarcomère est l'unité répétitive des myofibrilles (fibres musculaires). Elle mesure environ 2 µm de longueur et est délimitée par des «plaques» ou lignes appelées lignes Z, qui segmentent chaque myofibrille en fragments striés de taille définie.
Les molécules de titine s'assemblent en brins filamenteux extrêmement longs, flexibles, minces et extensibles. La titine est responsable de l'élasticité du muscle squelettique et on pense qu'elle fonctionne comme un échafaudage moléculaire qui spécifie l'assemblage correct des sarcomères dans les myofibrilles.
Structure
Chez les vertébrés, la titine a environ 27 000 résidus d'acides aminés et un poids moléculaire d'environ 3 MDa (3 000 kDa). Il est composé de deux chaînes polypeptidiques appelées T1 et T2, qui ont des compositions chimiques similaires et des propriétés antigéniques similaires.
Dans le muscle des invertébrés, il existe des «mini-titines» d'un poids moléculaire compris entre 0,7 et 1,2MDa. Ce groupe de protéines comprend la protéine "twitchin" de Caenorhabditis elegans et la protéine "projectin" trouvée dans le genre Drosophila.
La titine vertébrée est une protéine modulaire composée principalement de domaines de type immunoglobuline et fibronectine III (de type FNIII) disposés en tandem. Il possède une région élastique riche en résidus proline, acide glutamique, valine et lysine connue sous le nom de domaine PEVK, et un autre domaine sérine kinase à son extrémité carboxyle terminale.
Chacun des domaines a une longueur d'environ 100 acides aminés et est connu sous le nom de titine de classe I (le domaine III de type fibronectine) et de titine de classe II (le domaine de type immunoglobuline). Les deux domaines se replient en structures «sandwich» de 4 nm de long composées de feuillets β antiparallèles.
La molécule de connectine cardiaque contient 132 motifs de répétition de domaine d'immunoglobuline et 112 motifs de répétition de domaine III de type fibronectine.
Le gène codant pour ces protéines (TTN) est le «champion» des introns puisqu'il en contient près de 180.
Les transcrits des sous-unités sont traités de manière différentielle, en particulier les régions codantes des domaines de type immunoglobuline (Ig) et PEVK, qui donnent lieu à des isoformes ayant des propriétés extensibles différentes.
Caractéristiques
La fonction de la titine dans les sarcomères dépend de son association avec différentes structures: son extrémité C-terminale est ancrée à la ligne M, tandis que l'extrémité N-terminale de chaque titine est ancrée à la ligne Z.
Les protéines nébuline et titine agissent comme des "règles moléculaires" qui régulent respectivement la longueur des filaments épais et minces. Titin, comme mentionné, s'étend du disque Z au-delà de la ligne M, au centre du sarcomère, et régule sa longueur, empêchant un étirement excessif de la fibre musculaire.
Il a été montré que le pliage et le dépliage de la titine aident le processus de contraction musculaire, c'est-à-dire qu'il génère le travail mécanique qui réalise le raccourcissement ou l'extension des sarcomères; tandis que les fibres épaisses et fines sont les moteurs moléculaires du mouvement.
Titin participe au maintien des filaments épais au centre du sarcomère et ses fibres sont responsables de la génération de tension passive lors de l'étirement des sarcomères.
Autres fonctions
En plus de sa participation à la génération de force viscoélastique, la titine a d'autres fonctions, parmi lesquelles:
-Participation à des événements de signalisation mécano-chimiques grâce à son association avec d'autres protéines sarcomères et non sarcomères
-Activation en fonction de la longueur de l'appareil contractile
-Assemblage des sarcomères
-Contribution dans la structure et la fonction du cytosquelette chez les vertébrés, entre autres.
Certaines études ont montré que dans les cellules humaines et les embryons de drosophile, la titine a une autre fonction en tant que protéine chromosomique. Les propriétés élastiques de la protéine purifiée correspondent parfaitement aux propriétés élastiques des chromosomes des cellules vivantes et des chromosomes assemblés in vitro.
La participation de cette protéine au compactage des chromosomes a été démontrée grâce à des expériences de mutagenèse dirigée du gène qui la code, ce qui entraîne à la fois des défauts musculaires et chromosomiques.
Lange et al.En 2005, ont démontré que le domaine de la titine kinase est lié au système d'expression complexe des gènes musculaires, fait démontré par la mutation de ce domaine à l'origine des maladies musculaires héréditaires.
Pathologies associées
Certaines maladies cardiaques sont associées à des altérations de l'élasticité de la titine. De telles altérations affectent considérablement l'extensibilité et la rigidité diastolique passive du myocarde et, vraisemblablement, la mécanosensibilité.
Le gène TTN a été identifié comme l'un des principaux gènes impliqués dans les maladies humaines, de sorte que les propriétés et les fonctions de la protéine cardiaque ont été largement étudiées ces dernières années.
La cardiomyopathie dilatée et la cardiomyopathie hypertrophique sont également le produit de la mutation de plusieurs gènes, dont le gène TTN.
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