Le bêta-amyloïde (AB) ou le peptide bêta-amyloïde (ABP) est le nom donné aux peptides de 39-43 acides aminés et entre 4-6 kDa de poids moléculaire qui sont le produit du métabolisme de la protéine précurseur amyloïde (APP) une fois transformés par la voie amyloïdogène.
Le terme amyloïde (de type amidon) fait référence au fait que les dépôts de cette protéine ressemblent aux granules d'amidon vus pour la première fois dans les tissus végétaux de réserve. Aujourd'hui, le terme est associé à des peptides et des protéines qui adoptent une morphologie de fibre particulière dans le système nerveux.
Structure du peptide bêta-amyloïde (travail personnel, via Wikimedia Commons)
L'ABP correspond au segment C-terminal transmembranaire de la protéine APP. Le gène codant pour APP est localisé sur le chromosome 21 et subit un épissage alternatif résultant en diverses isoformes de la protéine.
Les différentes variantes ou isoformes sont exprimées dans tout le corps. L'isoforme cérébrale prédominante est celle qui n'a pas le domaine inhibiteur de la sérine protéase.
De petites quantités d'ABP jouent un rôle important dans le développement neuronal et dans la régulation de la transmission cholinergique, qui est essentielle dans le système nerveux central. Son abondance dépend d'un équilibre entre sa synthèse et sa dégradation, qui est contrôlée enzymatiquement.
Une partie importante des marqueurs physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer congénitale et tardive est liée à l'ABP, en particulier avec la formation de plaques séniles en raison de leur dépôt excessif dans les cellules neuronales, la formation d'enchevêtrements ou enchevêtrements fibrillaires et la dégénérescence synaptique.
Origine
L'ABP provient du clivage enzymatique de la protéine précurseur APP, qui est exprimée à des niveaux élevés dans le cerveau et est rapidement métabolisée de manière complexe.
Cette protéine appartient à la famille des glycoprotéines transmembranaires de type 1 et sa fonction semble être d'agir comme un récepteur vésiculaire pour la protéine motrice Kinesin I. Elle est également impliquée dans la régulation de la synapse, le transport neuronal et l'exportation cellulaire des ions fer.
La protéine APP est synthétisée dans le réticulum endoplasmique, elle est glycosylée et envoyée au complexe de Golgi pour son conditionnement ultérieur dans des vésicules de transport qui la délivrent à la membrane plasmique.
Il a un seul domaine transmembranaire, une longue extrémité N-terminale et une petite partie intracellulaire C-terminale. Il est traité enzymatiquement de deux manières différentes: la voie non amyloïdogène et la voie amyloïdogène.
Dans la voie non amyloïdogène, la protéine APP est clivée par les α- et γ-sécrétases membranaires, qui coupent un segment soluble et le fragment transmembranaire, libérant la partie C-terminale qui est probablement dégradée dans les lysosomes. Il est dit non amyloïdogène car aucune des deux sections ne donne naissance au peptide ABP complet.
La voie amyloïdogène, en revanche, implique également l'action séquentielle de la BACE1 β-sécrétase et du complexe γ-sécrétase, qui sont également des protéines membranaires intégrales.
Le clivage induit par l'α-sécrétase libère un fragment de protéine connu sous le nom de sAPPα de la surface cellulaire, laissant un segment de moins de 100 acides aminés de l'extrémité C-terminale inséré dans la membrane.
Cette partie membranaire est coupée par la β-sécrétase dont le produit peut être traité plusieurs fois par le complexe γ-sécrétase, donnant naissance à des fragments de différentes longueurs (de 43 à 51 acides aminés).
Les différents peptides remplissent différentes fonctions: certains peuvent être transloqués vers le noyau, exerçant un rôle de régulation génétique; d'autres semblent être impliqués dans le transport du cholestérol à travers la membrane, tandis que d'autres participent à la formation de plaques ou d'amas, toxiques pour l'activité neuronale.
Structure
La séquence d'acides aminés primaire du peptide AB a été découverte en 1984 en étudiant les composants des plaques amyloïdes de patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
Étant donné que le complexe γ-sécrétase peut effectuer des coupes promiscuité dans les segments libérés par la β-sécrétase, il existe une variété de molécules ABP. Comme leur structure ne peut pas être cristallisée par des méthodes courantes, on pense qu'elles appartiennent à la classe des protéines intrinsèquement non structurées.
Des modèles dérivés d'études utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN) ont établi que de nombreux peptides AB ont une structure secondaire sous la forme d'une hélice α qui peut évoluer vers des formes plus compactes en fonction de l'environnement dans lequel il se trouve.
Puisqu'environ 25% de la surface de ces molécules a un fort caractère hydrophobe, il est courant d'observer des bobines semi-stables qui conduisent à des conformations pliées en β, qui jouent un rôle fondamental dans les états d'agrégation de tels peptides.
Toxicité
Les effets neurotoxiques de ces protéines sont associés à la fois aux formes solubles et aux agrégats insolubles. L'oligomérisation se produit au niveau intracellulaire et les grands conglomérats sont les éléments les plus importants dans la formation des plaques séniles et des enchevêtrements neurofibrillaires, marqueurs importants des neuropathologies telles que la maladie d'Alzheimer.
Structure des fibres ABP (Boku wa Kage, via Wikimedia Commons)
Des mutations dans les gènes de l'APP, ainsi que dans les gènes codant pour les sécrétases impliquées dans son traitement, peuvent provoquer des dépôts massifs du peptide AB qui donnent lieu à différentes amyloïdopathies, dont l'amyloïdopathie hollandaise.
Le rôle de l'ABP dans la libération de médiateurs de la réponse inflammatoire et des radicaux libres qui ont des effets néfastes sur le système nerveux central en déclenchant des cascades de mort cellulaire a été mis en évidence. Il provoque également une prolifération neuronale, induit un stress oxydatif et favorise l'activation des cellules gliales.
Certaines formes de peptide AB provoquent la formation d'acide nitrique et l'afflux excessif d'ions calcium dans les cellules en augmentant l'expression des récepteurs de la ryanodine dans les neurones, ce qui finit par aboutir à la mort cellulaire.
Son accumulation dans les vaisseaux sanguins cérébraux est connue sous le nom d'angiopathie cérébro-amyloïde et se caractérise par une vasoconstriction et une perte du tonus vasculaire.
Ainsi, à fortes concentrations, en plus de sa neurotoxicité, l'accumulation d'ABP affaiblit le flux sanguin de la structure cérébrale et accélère le dysfonctionnement neuronal.
Puisque la protéine précurseur de l'ABP est codée sur le chromosome 21, les patients atteints du syndrome de Down (qui ont une trisomie sur ce chromosome), s'ils atteignent un âge avancé, sont plus susceptibles de souffrir de maladies liées aux peptides AB.
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