QU'EST-CE QUE L'HAPLO-INSUFFISANCE? (AVEC DES EXEMPLES) - LA BIOLOGIE - 2025

L' haploinsuffisance est un vecteur dans lequel un individu d'un seul allèle dominant exprime un phénotype anormal non caractéristique de ce phénomène génétique de trait. C'est donc une exception aux relations classiques dominance / récessivité.

D'une certaine manière, il est différent de la dominance incomplète, puisque l'haploinsuffisant ne manifeste pas non plus le trait comme intermédiaire entre les extrêmes du caractère. L'haploinsuffisance résulte d'une expression altérée ou insuffisante du produit codé par l'allèle fonctionnel solitaire.

C'est donc une condition allélique qui peut affecter à la fois les hétérozygotes et les hémizygotes chez les individus diploïdes. C'est un terme médical pour définir certaines conditions génétiques, presque toujours métaboliques. Il s'agit, dans une certaine mesure, d'une dominance incomplète avec des conséquences cliniques.

Tous les humains sont hémizygotes pour les gènes de la paire de chromosomes sexuels. Les hommes, car ils portent un seul chromosome X, en plus d'un chromosome Y qui n'est pas homologue du précédent.

Les femmes, car même lorsqu'elles portent deux copies du chromosome X, une seule est fonctionnelle dans chaque cellule du corps. L'autre est inactivé par silençage génique, et donc généralement inerte génétiquement.

Cependant, les êtres humains ne sont pas haploins suffisants pour tous les gènes portés par le chromosome X. Une autre façon d'être hémizygote (non sexuel) pour un gène particulier est de posséder un allèle particulier au locus spécifique sur un chromosome, et une suppression de celui-ci dans la paire homologue.

L'haploinsuffisance n'est pas une mutation. Cependant, une mutation du gène d'intérêt affecte le comportement phénotypique chez un hétérozygote haploinsuffisant, puisque l'allèle fonctionnel unique du gène n'est pas suffisant pour déterminer la normalité de son porteur. Les haplo-insuffisances sont généralement pléiotropes.

Haploinsuffisance chez les hétérozygotes

Les caractères monogéniques sont déterminés par l'expression d'un seul gène. Ce sont les cas typiques d'interaction allélique, qui, selon la constitution génétique de l'individu, auront une manifestation unique - presque toujours de tout ou rien.

Autrement dit, homozygote dominant (AA) et hétérozygote (Aa) afficheront le phénotype de type sauvage (ou "normal"), tandis que l'homozygote récessif (aa) affichera le phénotype mutant. C'est ce que nous appelons une interaction allélique dominante.

Lorsque la dominance est incomplète, le trait hétérozygote est intermédiaire en raison d'une diminution du dosage génétique. Chez les hétérozygotes haploins suffisants, un tel dosage médiocre ne permet pas la fonction que le produit génique devrait remplir de manière normale.

Cet individu montrera le phénotype de son hétérozygotie pour ce gène comme une maladie. De nombreuses maladies autosomiques dominantes répondent à ces critères, mais pas toutes.

Autrement dit, l'homozygote dominant sera en bonne santé, mais les individus ayant une autre constitution génétique ne le seront pas. Dans la dominante homozygote, la normalité sera la santé de l'individu; chez les hétérozygotes, la manifestation de la maladie sera dominante.

Cette contradiction apparente est simplement une conséquence de l'effet délétère (clinique) chez l'individu d'un gène qui n'est pas exprimé à des niveaux adéquats.

Haploinsuffisance chez les hémizygotes

La situation change (du point de vue génotypique) chez les hémizygotes puisque l'on parle de la présence d'un seul allèle pour le gène. Autrement dit, comme s'il s'agissait d'un haploïde partiel pour ce locus ou groupe de locus.

Cela peut se produire, comme nous l'avons déjà mentionné, chez les porteurs de délétions ou chez les porteurs de chromosomes sexuels dimorphes. Cependant, l'effet de la dose réduite est le même.

Il peut cependant y avoir des cas un peu plus compliqués. Par exemple, dans le syndrome de Turner présenté par des femmes avec un seul chromosome X (45, XO), la maladie ne semble pas être due à l'état phénotypique hémizygote du chromosome X.

Au contraire, l'haploinsuffisance ici est due à la présence de quelques gènes qui se comportent normalement comme pseudo-autosomiques. L'un de ces gènes est le gène SHOX, qui échappe normalement à l'inactivation en faisant taire chez la femme.

C'est également l'un des rares gènes partagés par les chromosomes X et Y. Autrement dit, il s'agit normalement d'un gène «diploïde» chez les femmes et les hommes.

La présence d'un allèle mutant dans ce gène chez les femelles hétérozygotes, ou une suppression (absence) de celui-ci chez une femelle sera responsable de l'haploinsuffisance en SHOX. Une des manifestations cliniques de la condition haploins suffisante pour ce gène est la petite taille.

Causes et effets

Pour remplir ses rôles physiologiques, une protéine à activité enzymatique doit atteindre au moins un seuil d'action répondant aux besoins de la cellule, ou de l'organisme. Sinon, cela entraînera une carence.

Un exemple simple d'un seuil métabolique médiocre avec des conséquences dramatiquement pléiotropes est celui de l'haploinsuffisance en télomérase.

Sans l'action combinée de l'expression des deux allèles du gène qui le code, la diminution des taux de télomérase se traduit par une altération du contrôle de la longueur des télomères. Cela se manifeste généralement par des troubles dégénératifs chez l'individu affecté.

Action de la télomérase sur le raccourcissement des télomères. Fatma Uzbas (version espagnole par Alejandro Porto), via Wikimedia Commons

D'autres protéines qui ne sont pas des enzymes peuvent donner lieu à une carence car, par exemple, elles ne sont pas suffisantes pour remplir un rôle structurel au sein de la cellule.

Les maladies ribosomales chez l'homme, par exemple, comprennent une série de troubles qui sont principalement causés par des altérations de la biogenèse des ribosomes ou par une haploinsuffisance.

Dans ce dernier cas, une diminution des niveaux normaux de disponibilité des protéines ribosomales conduit à une altération globale de la synthèse des protéines. La manifestation phénotypique de ce dysfonctionnement marqué dépendra du type de tissu ou de cellule affecté.

Dans d'autres cas, l'haplo-insuffisance est causée par de faibles niveaux de protéines incapables de contribuer à l'activation des autres. Cette distorsion due à un dosage inadéquat peut donc conduire à un état métabolique déficient, à un déficit structurel qui affecte d'autres fonctions, ou à l'absence d'expression d'autres gènes ou de l'activité de leurs produits.

Cela expliquerait en grande partie les manifestations pléiotropes dans les syndromes cliniques caractéristiques de l'haplo-insuffisance.

Le produit du gène SHOX, malgré les complications dérivées de sa résidence dans une paire chromosomique complexe, en est un bon exemple. Le gène SHOX est un gène homéotique, c'est pourquoi sa carence affecte directement le développement morphologique normal de l'individu.

D'autres haplo-insuffisances peuvent provenir de réarrangements chromosomiques de la région porteuse du gène affecté, qui sans mutation ou délétion, affectent ou annulent les niveaux d'expression de l'allèle modifié.

Références

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