p53 est une protéine promotrice de l'apoptose qui agit comme un capteur de stress cellulaire en réponse aux signaux hyperprolifératifs, aux dommages à l'ADN, à l'hypoxie, au raccourcissement des télomères et autres.
Son gène a été initialement décrit comme un oncogène, lié à différents types de cancer. On sait maintenant qu'il a une capacité de suppression des tumeurs, mais qu'il est également essentiel pour la survie des cellules, y compris les cellules cancéreuses.
Structure de la protéine p53 (Source: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Il a la capacité d'arrêter le cycle cellulaire, permettant à la cellule de s'ajuster et de survivre aux dommages pathologiques, ou dans le cas de dommages irréversibles, il peut déclencher le suicide cellulaire par apoptose ou «sénescence» qui arrête la division cellulaire.
La protéine p53 peut réguler une variété de processus cellulaires de manière positive ou négative, en maintenant l'homéostasie dans des conditions standard.
Classée comme facteur de transcription, p53 agit en régulant la transcription du gène codant pour la kinase cycline-dépendante p21, responsable de la régulation de l'entrée dans le cycle cellulaire.
Dans des conditions normales, les cellules ont un faible taux de p53, car celui-ci, avant d'être activé, interagit avec la protéine MDM2, qui agit comme ubiquitine ligase, la marquant pour la dégradation dans les protéasomes.
En général, le stress causé par les dommages à l'ADN entraîne une augmentation de la phosphorylation de p53, ce qui réduit la liaison de la protéine MDM2. Cela conduit à une augmentation de la concentration de p53, ce qui lui permet d'agir comme un facteur transcriptionnel.
P53 se lie à l'ADN pour exercer sa fonction de facteur de transcription, inhibant ou favorisant la transcription des gènes. Tous les sites d'ADN auxquels la protéine se lie sont situés dans la région 5 'des séquences consensus.
Structure
La structure de la protéine p53 peut être divisée en 3 régions:
(1) une terminaison amino, qui a la région d'activation transcriptionnelle; 4 des 6 sites de phosphorylation connus pour la régulation des protéines s'y trouvent.
(2) Une région centrale, qui contient des blocs de séquences hautement conservées où se trouvent la plupart des mutations oncogènes.
Cette région est nécessaire pour la liaison spécifique de p53 aux séquences d'ADN, et il a été observé qu'il existe également des sites de liaison pour les ions métalliques, qui semblent maintenir les arrangements conformationnels de la protéine.
(3) une extrémité carboxyle, qui contient les séquences d'oligomérisation et de localisation nucléaire; deux autres sites de phosphorylation sont situés à cette extrémité. Cette région a été décrite par les scientifiques comme la plus complexe de p53.
L'extrémité carboxyle de p53 contient une région qui régule négativement la capacité de liaison spécifique de p53 à l'ADN.
Dans la protéine p53, il y a cinq domaines qui sont conservés des amphibiens aux primates; l'un situé à l'extrémité amino-terminale et les quatre autres dans la région centrale.
Caractéristiques
Deux fonctions possibles ont été identifiées pour la protéine p53; le premier dans la promotion de la différenciation cellulaire et le second comme point de contrôle génétique pour l'arrêt du cycle cellulaire en réponse aux dommages causés à l'ADN.
La protéine p53 induit dans les lymphocytes B la différenciation des stades précoces aux stades avancés, elle participe à l'arrangement du complexe majeur d'histocompatibilité.
p53 se trouve à des niveaux élevés dans les tubules séminifères testiculaires, en particulier dans les cellules au stade pachytène de la méiose, moment auquel la transcription cellulaire s'arrête.
Dans les ovocytes et les premiers embryons de Xenopus Iaevis, il existe également des concentrations élevées de la protéine p53, ce qui suggère qu'elle pourrait jouer un rôle crucial dans le développement précoce des embryons.
Des expériences réalisées avec des souris génétiquement modifiées, pour lesquelles le gène de la protéine p53 a été délété, indiquent que son expression n'est pas essentielle pour les premiers stades de l'embryogenèse, mais qu'elle joue un rôle important dans le développement murin.
P53 est activé par des dommages à l'ADN causés par une forte irradiation avec la lumière UV, les rayonnements ionisants, par la mitomycine C, l'étoposide, par l'introduction d'enzymes de restriction de l'ADN dans les noyaux cellulaires, et même par la transfection d'ADN in situ.
Cycle cellulaire
Si les dommages à l'ADN ne sont pas réparés avant la synthèse réplicative ou la mitose, la propagation des lésions mutagènes pourrait se produire. p53 joue un rôle fondamental en tant que détecteur de dommages dans le génome et gardien de la phase G1 dans le cycle cellulaire.
La protéine p53 contrôle l'avancement du cycle cellulaire principalement en activant 3 gènes: AT, p53 et GADD45. Ceux-ci font partie d'une voie de transduction du signal qui provoque l'arrêt du cycle cellulaire après des dommages à l'ADN.
La protéine p53 stimule également la transcription du gène p21, qui se lie aux complexes G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk et cycline D et inhibe leurs activités, entraînant une hypophosphorylation de pRb (protéine de rétinoblastome) et donc l'arrêt du cycle cellulaire.
La protéine p53 est impliquée dans l'induction de la transcription de p21Waf1, entraînant l'arrêt du cycle cellulaire dans G1. Il peut également contribuer à l'arrêt du cycle G2 en induisant la transcription de GADD45, p21, 14-3-3 et en réprimant la transcription de la cycline B.
Les voies biochimiques impliquées dans l'arrêt de la phase G2 du cycle cellulaire sont régulées par CdC2, qui a quatre cibles transcriptionnelles: p53, GADD45, p21 et 14-3-3.
L'entrée en mitose est également régulée par p53, puisque cette protéine régule négativement l'expression du gène de la cycline B1 et du gène Cdc2. L'union des deux est nécessaire pour l'entrée en mitose, on pense que cela se produit pour s'assurer que les cellules n'échappent pas au blocage initial.
Un autre mécanisme dépendant de p53 est la liaison entre p21 et l'antigène nucléaire cellulaire proliférant (PCNA), qui est la principale sous-unité complémentaire de l'ADN polymérase réplicative, qui est nécessaire pour la synthèse et la réparation de l'ADN.
Maladies
La protéine p53 a été classée comme "gardienne du génome", "étoile de la mort", "bon flic, mauvais flic", "acrobate de la tumorigenèse", entre autres, car elle remplit des fonctions importantes tant dans les pathologies que dans le cancer.
Les cellules cancéreuses sont généralement perturbées et leur survie et leur prolifération dépendent des altérations des voies contrôlées par p53.
Les altérations les plus courantes observées dans les tumeurs humaines se situent dans le domaine de liaison à l'ADN de p53, ce qui perturbe sa capacité à agir en tant que facteur transcriptionnel.
Des analyses moléculaires et immunohistochimiques de patientes atteintes d'un cancer du sein ont montré une accumulation aberrante de la protéine p53 dans le cytoplasme des cellules tumorales, loin de son emplacement normal (noyau), ce qui semble indiquer un certain type d'inactivation fonctionnelle / conformationnelle de la tumeur. protéine.
Une accumulation anormale de la protéine MDM2 régulatrice de la protéine p53 est observée dans la plupart des tumeurs, en particulier les sarcomes.
La protéine virale E6 exprimée par le HPV se lie spécifiquement à la protéine p53 et induit sa dégradation.
Pour les chercheurs, la protéine p53 reste un paradigme, car la plupart des mutations ponctuelles conduisent à la synthèse d'une protéine stable, mais «inactive» dans le noyau des cellules tumorales.
Syndrome de Li-Fraumeni
Comme mentionné, la protéine p53 joue un rôle crucial dans le développement de plusieurs classes de cancer, et les familles de patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni sont prédisposées à beaucoup d'entre eux.
Le syndrome de Li-Fraumeni a été décrit pour la première fois en 1969. Il s'agit d'une maladie génétique héréditaire dont le mécanisme sous-jacent est lié à différentes mutations germinales dans le gène p53, qui conduisent finalement à différents types de cancer chez l'homme.
Initialement, on pensait que ces mutations étaient responsables de tumeurs osseuses et de sarcomes des tissus mous, ainsi que de carcinome mammaire préménopausique, de tumeurs cérébrales, de carcinomes néocorticaux et de leucémies; le tout chez des patients d'âges différents, des mineurs aux adultes.
À l'heure actuelle, de nombreuses études ont montré que ces mutations sont également à l'origine de mélanomes, de tumeurs gastriques et pulmonaires, de carcinomes pancréatiques, entre autres.
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