INFLAMASOME: ACTIVATION ET FONCTIONS - LA BIOLOGIE - 2025

L' inflammasome est un complexe composé de plusieurs domaines protéiques situés dans le cytosol cellulaire, dont la fonction est d'agir comme récepteurs et capteurs pour le système immunitaire inné. Cette plateforme est une barrière de défense contre l'entrée de microorganismes pathogènes, qui déclenche une réponse inflammatoire médiée par l'activation de la caspase-1.

Plusieurs études chez la souris indiquent le rôle de l'inflammasome dans l'apparition de maladies graves pour la santé publique. Pour cette raison, l'élaboration de médicaments qui affectent l'inflammasome pour améliorer les maladies inflammatoires a été étudiée.

Structure de l'inflamasome. Par Haitao Guo, de Wikimedia Commons.

Les inflammasomes provoquent des maladies inflammatoires, auto-immunes et neurodégénératives, telles que la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Ainsi que des troubles métaboliques tels que l'athérosclérose, le diabète de type 2 et l'obésité.

Sa découverte a été faite par un groupe de chercheurs sous la direction du Dr Tschopp (Martinon 2002). La formation de cette structure est due à l'induction de la réponse immunitaire, dont le but est d'éliminer les micro-organismes pathogènes ou de fonctionner comme capteur et activateur de processus inflammatoires cellulaires.

L'assemblage de cette plateforme produit la stimulation de la procaspase-1 ou procaspase-11, qui provoque alors la formation de caspase-1 et caspase-11. Ces événements conduisent à la production de cytokines pro-inflammatoires d'interleukine-1, appelées interleukine-1 bêta (IL-1β) et interleukine-18 (IL-18), qui proviennent de proIL-1β et proIL-18.

Les inflammasomes sont des structures importantes, activées par une variété de PAMP (modèles moléculaires associés aux agents pathogènes) et de DAMP (modèles moléculaires associés aux dommages). Ils induisent le clivage et la libération des cytokines pro-inflammatoires interleukine-1 bêta (IL-1β) et interleukine-18 (IL-18). Ils sont formés par un récepteur de domaine de liaison aux nucléotides (NLR) ou AIM2, ASC et caspase-1.

Activation de l'inflammasome

Les inflammasomes sont des soldats qui apparaissent dans le cytosol cellulaire. Ce type de réponse est dû à la présence d'agents suspects tels que les PAMP et les DAMP (Lamkanfi et al, 2014). L'activation des récepteurs de la famille des domaines de liaison aux nucléotides cytoplasmiques (NLR) crée le complexe.

Quelques exemples sont NLRP1, NLRP3 et NLRC4, ainsi que d'autres récepteurs tels que le soi-disant absent dans le mélanome 2 (AIM2). Au sein de ce groupe, l'inflammasome qui a été le plus évalué est le NLRP3, en raison de sa grande importance physiopathologique dans les processus infectieux et inflammatoires. La protéine adaptatrice ASC et la protéine effectrice caspase-1 participent également.

Naissance de NLRP3

L'inflammasome NLRP3 survient en réponse à un groupe de signaux qui peuvent être des composants bactériens, fongiques, protozoaires ou viraux. Ainsi que d'autres facteurs tels que l'adénosine triphosphate (ATP), la silice, l'acide urique, certaines toxines induisant des pores, entre autres (Halle 2008). La structure de NLRP3 est illustrée à la figure 1.

L'inflammasome NLRP3 est activé par divers signaux, qui ressemblent à des feux d'artifice, qui signalent à cette structure de commencer à fonctionner. Des exemples sont la sortie de potassium de la cellule, la production de composants réactifs à l'oxygène des mitochondries (ROS), la libération de cardiolipine, d'ADN mitochondrial ou de cathepsine.

Les signaux moléculaires liés aux microorganismes pathogènes (PAMP) ou inducteurs de danger (DAMP) et aux cytokines pro-inflammatoires (telles que TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), réveillent NF-kB. C'est le signal d'activation de l'inflammasome NLRP3. Il induit la production de NLRP3, pro-IL1β et pro-IL-18, et de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-6, IL-8 et TNF-α, entre autres.

Un signal suivant indique à l'inflammasome NLRP3 de s'assembler pour que le complexe NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 apparaisse alors, informant la caspase-1 qu'il doit être activé. L'étape suivante induit la maturation de la pro-IL-1ß et de la pro-IL-18 et l'IL-1ß et l'IL-18 proviennent de leurs formes actives.

L'IL-1β et l'IL-18 sont des cytokines qui soutiennent le processus inflammatoire. De plus, en conjonction avec ces événements, l'apoptose et la piroptose peuvent apparaître.

Modèles d'activation NLRP3. Par Rjoo317, de Wikimedia Commons.

Fonctions de l'inflammasome

L'inflammosome NLRP3 se trouve dans les macrophages, les monocytes, les cellules dendritiques et les neutrophiles. Il peut être un ange lorsqu'il attaque des agents infectieux en activant le processus inflammatoire. Ou au contraire, un démon qui peut induire l'avancement de diverses maladies. Ceci est causé par une activation désordonnée et incontrôlée lorsque sa régulation est affectée.

L'inflammasome est le principal acteur des événements de physiologie et de pathologie de certaines maladies. Il a été observé qu'il est impliqué dans les affections associées à l'inflammation. Par exemple, le diabète de type 2 et l'athérosclérose (Duewell et al, 2010).

Certaines études montrent que les syndromes auto-inflammatoires sont dus à des problèmes de régulation de NLPR3, ce qui provoque une inflammation chronique très profonde et désordonnée, apparemment associée à la production d'IL-1β. Avec l'utilisation d'antagonistes de cette cytokine, la maladie réduit ses effets néfastes sur les personnes touchées (Meinzer et al, 2011).

Rôle des inflammasomes dans le développement des maladies

Certaines recherches ont montré que les inflammasomes sont importants dans les dommages causés lors d'une maladie hépatique. Imaeda et coll. (2009) suggèrent que l'inflammasome NLRP3 agit sur l'hépatotoxicité de l'acétaminophène. Ces études observent que les souris traitées avec de l'acétaminophène et un manque de NLRP3 ont une mortalité plus faible.

L'inflammasome NLRP3 fonctionne comme un régulateur de l'homéostasie intestinale en modulant la réponse immunitaire au microbiote intestinal. Chez les souris déficientes en NLRP3, la quantité et le type de microbiote changent (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

En conclusion, l'inflammasome peut agir du bon côté en tant que plate-forme moléculaire qui attaque les infections, ainsi que du côté obscur en tant qu'activateur de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, du diabète sucré de type 2 ou de l'athérosclérose, pour n'en citer que quelques-uns.

Références

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. et Flavell, R. (2012). Inflammasomes dans la santé et la maladie. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). L'inflammasome: une plateforme moléculaire déclenchant l'activation des caspases inflammatoires et le traitement de la proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomes: mécanisme d'action, rôle dans la maladie et thérapeutique. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. et Dixit, VM (2014). Mécanismes et fonctions des inflammasomes. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ et Golenbock DT. (2008). L'inflammasome NALP3 est impliqué dans la réponse immunitaire innée à l'amyloïde-bêta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). Les inflammasomes NLRP3 sont nécessaires à l'athérogenèse et activés par des cristaux de cholestérol. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukine-1 ciblant les médicaments dans la fièvre méditerranéenne familiale: une série de cas et une revue de la littérature. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Contrôle de l'homéostasie intestinale, de la colite et du cancer colorectal associé à la colite par les caspases inflammatoires. Immunity, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012