HEPARAN SULFATE: FONCTIONS, SYNTHÈSE, RELATION AVEC LES MALADIES - LA BIOLOGIE - 2025

L' héparane sulfate est un protéoglycane à matrice extracellulaire. De plus, il existe à la surface cellulaire de différentes cellules, dont les fibroblastes cutanés et la paroi de l'aorte. Le sulfate d'héparane peut être trouvé sous forme libre ou en créant une variété de protéoglycanes de sulfate d'héparane (HSPG).

Parmi les HSPG connus, on trouve ceux qui font partie des membranes cellulaires (syndécanes), ceux qui sont ancrés à la membrane cellulaire (glypicans) et ceux qui constituent la matrice extracellulaire (perlécan, agrine et collagène XVIII).

Structure chimique du sulfate d'héparane: Source: Roland Mattern

Le sulfate d'héparane, comme l'héparine, fait partie de la famille des glycosaminoglycanes. En fait, ils sont structurellement très similaires, mais de petites différences leur confèrent des fonctions différentes.

Il est composé d'abondantes unités d'acide D-glucuronique avec des sous-unités de N-acétylglucosamine à plusieurs reprises et en alternance. Il contient également des résidus de D-glucosamine qui peuvent être sulfatés ou acétylés.

Le sulfate d'héparane est capable de se lier très spécifiquement à certaines protéines, celles-ci étant appelées HSBP pour son acronyme en anglais (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

Les HSBP sont un ensemble hétérogène de protéines, chacune liée à différents processus physiologiques tels que: le système immunitaire, les protéines structurales de la matrice extracellulaire, le couplage cellulaire, la morphogenèse, le métabolisme lipidique ou la réparation cellulaire, entre autres.

En ce sens, certaines des structures qui se lient à l'héparane sulfate peuvent être mentionnées: cytokines, chimiokines, facteurs de coagulation, facteurs de croissance, protéines du complément, fibres de collagène, vitronectine, fibronectine, récepteurs transmembranaires (TLR4) ou protéines. l'adhésion cellulaire, entre autres.

Caractéristiques

Le sulfate d'héparane dans la matrice extracellulaire est capable d'interagir avec diverses molécules, telles que les protéines de la matrice elle-même et les facteurs de croissance.

On dit que le sulfate d'héparane agit comme 1) libre 2) ou attaché aux HSBP dans la matrice extracellulaire ou à la surface des membranes cellulaires, selon les circonstances et les besoins.

Lorsqu'il agit librement, il se fragmente en adoptant une forme soluble. Le sulfate d'héparane est utile dans l'inflammation ou dans les processus de lésion tissulaire, de sorte qu'il contribue à la réparation tissulaire dans des conditions physiologiques.

Au niveau des cellules dendritiques, il est capable de se lier et d'activer les récepteurs TLR4. Cela amène la cellule dendritique à mûrir et à remplir ses fonctions de cellule présentatrice d'antigène.

Les fibroblastes cardiaques possèdent également ces récepteurs et à ce niveau leur activation favorise l'augmentation de l'interleukine -1ß (IL1-ß) et l'expression des récepteurs ICAM-1 et VCAM-1. Cela montre qu'il participe activement à la réparation du tissu cardiaque.

D'autre part, l'héparane sulfate protège l'intégrité de l'endothélium vasculaire. Parmi les actions les plus marquantes à ce niveau figurent: il régule la quantité de lipides dans l'endothélium, stocke les facteurs de croissance et participe à la liaison de l'enzyme superoxyde dismutase sur l'endothélium (action antioxydante).

Toutes ces fonctions empêchent l'extravasation des protéines dans l'espace extravasculaire.

Synthèse

Le sulfate d'héparane est synthétisé par la plupart des cellules, en particulier les fibroblastes.

Cependant, on pense que les cellules endothéliales de la paroi vasculaire jouent un rôle fondamental dans la régulation de la coagulation et des processus thrombotiques.

On a vu que beaucoup de ses actions ont à voir avec l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et l'activation et la dissolution du caillot par l'activation du plasminogène.

Par conséquent, on pense que ces cellules synthétisent au moins 5 types d'héparane sulfate et certaines d'entre elles se lient à certains facteurs de coagulation. Parmi les enzymes impliquées dans la synthèse de l'héparane sulfate, on trouve les glycosyltransférases, les sulfotransférases et l'épimérase.

Heparan sulfate et cancer

Les protéoglycanes héparane sulfate et héparane sulfate (HSPG) sont impliqués dans divers mécanismes qui favorisent certaines pathologies oncogènes.

De plus, on a vu qu'il y avait une surexpression de HSPG dans les cellules de cancer du sein, du pancréas ou du côlon, entre autres.

Parmi les facteurs impliqués figurent les troubles de la biosynthèse de l'héparane sulfate et du HSGP, les changements structurels des deux molécules, l'intervention dans la régulation de l'apoptose, la stimulation de l'évasion du système immunitaire, l'augmentation de la synthèse des héparanases.

Troubles de la biosynthèse et changements structurels

On pense qu'un trouble de la biosynthèse du sulfate d'héparane ou des changements structurels des HSPG peuvent influencer le développement et la progression de certains types de néoplasmes et de tumeurs solides.

L'un des mécanismes d'induction oncogène est la surstimulation des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes par HSPG modifiée; augmentant ainsi la capacité mitotique et la synthèse d'ADN des cellules cancéreuses (angiogenèse tumorale).

De même, il agit sur la stimulation des récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes, avec des conséquences similaires.

Régulation de l'apoptose

Le sulfate d'héparane et les HSPG se sont également avérés jouer un rôle critique dans la régulation de l'apoptose cellulaire, ainsi que dans la sénescence cellulaire (vieillissement).

Évasion du système immunitaire

Un autre mécanisme impliqué est la capacité à supprimer la réponse cellulaire, favorisant la progression tumorale en raison de l'évasion du système immunitaire.

En outre, les protéoglycanes héparane sulfate peuvent servir de biomarqueurs de la présence d'un cancer et à leur tour peuvent être utilisés comme cible pour une immunothérapie avec des anticorps spécifiques ou d'autres médicaments.

Ils influencent également l'immunité innée, car il est connu que les cellules NK sont activées contre les cellules cancéreuses lorsqu'elles se lient aux HSGP, grâce à la reconnaissance du ligand par le récepteur cytotoxique naturel (NCR).

Cependant, les cellules cancéreuses favorisent une augmentation des enzymes héparanases, entraînant une diminution de l'interaction des récepteurs des cellules tueuses NK avec le HSGP (NCR-HSPG).

Différenciation cellulaire accrue

Enfin, les structures de l'héparane sulfate et de la HSPG modifiée sont liées à l'état de différenciation cellulaire. Les cellules qui surexpriment les molécules d'héparane sulfate modifiées sont connues pour diminuer la capacité de différenciation et augmenter la capacité de prolifération.

Dégradation de l'héparane sulfate

La synthèse accrue de certaines enzymes, telles que les héparanases, les métalloprotéinases, ainsi que l'action des espèces réactives de l'oxygène et des leucocytes, agissent en dégradant à la fois l'héparane sulfate et la HSPG.

L'augmentation des héparanes détruit l'intégrité de l'endothélium et augmente la probabilité de métastases cancéreuses.

Récepteur de virus

On pense que l'héparane sulfate peptidoglycane peut être impliqué dans la liaison du virus HPV à la surface cellulaire. Cependant, il existe encore de nombreuses controverses à ce sujet.

Dans le cas de l'herpèsvirus, l'image est beaucoup plus claire. L'herpèsvirus possède des protéines de surface appelées VP7 et VP8 qui se lient aux résidus d'héparane sulfate à la surface cellulaire. Par la suite, la fusion se produit.

En revanche, dans l'infection par la dengue, la liaison du virus à la cellule est favorisée par les charges négatives que possède l'héparane sulfate, qui attire le virus.

Ceci est utilisé comme corécepteur, facilitant l'approche du virus à la surface cellulaire, pour se lier plus tard à un récepteur qui permet au virus de pénétrer dans la cellule (endocytose).

Un mécanisme similaire se produit dans le cas du virus respiratoire syncytial, puisque la protéine G de surface du virus se lie au sulfate d'héparane, puis se lie au récepteur de chimiokine (CX3CR1). C'est ainsi que le virus parvient à pénétrer dans la cellule hôte.

Heparan sulfate et sa relation avec la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson

Dans l'étude de ces maladies, les chercheurs ont découvert qu'il y a une dégradation ou une altération intracellulaire des fibrilles de la protéine Tau, lorsqu'elles se lient aux peptidoglycanes d'héparane sulfate.

Le mécanisme semble similaire à la dégradation produite par les prions. Cela provoque des troubles neurodégénératifs appelés tauopathies et synucléopathies, comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick, la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington, entre autres.

Références

1. Sulfate d'héparane. Wikipedia, l'encyclopédie libre. 8 avril 2019, 14:35 UTC. 5 août 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate et Heparan Sulfate Proteoglycans in Cancer Initiation and Progression. Endocrinol avant (Lausanne). 2018; 9: 483. Disponible sur: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfates: études structurales et modifications chimiques. 1992. Thèse présentée pour obtenir le diplôme de docteur en sciences chimiques de l'Université de Buenos Aires. Disponible à: bibliothèque numérique.
4. García F. Fondamentaux de l'immunobiologie. 1997. Première édition. Université nationale autonome du Mexique. Disponible sur: books.google.co.ve
5. «Tauopathie». Wikipedia, l'encyclopédie libre. 7 novembre 2018, 09:37 UTC. 9 août 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J.Dengue virus: structure et cycle viral. Infecter. 2011; 15 (1): 33-43. Disponible sur: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. La pathogenèse du virus respiratoire syncytial humain est-elle un facteur de risque de développement de l'asthme infantile? Journal de la Faculté de médecine de l'UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Disponible sur: medigraphic.com