MALADIES MITOCHONDRIALES: SYMPTÔMES, CAUSES, TRAITEMENTS - NEUROPSYCHOLOGIE - 2024

Les maladies mitochondriales constituent un groupe très hétérogène de troubles résultant d' un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ils sont le résultat de mutations spontanées ou héréditaires, soit dans l'ADN mitochondrial, soit dans l'ADN nucléaire.

Ces mutations conduisent à des fonctions altérées des protéines ou des molécules d'ARN (acide ribonucléique) qui résident normalement dans les mitochondries. La chaîne respiratoire mitochondriale est composée de cinq complexes (I, II, III, IV et V) et de deux molécules qui agissent comme un lien; coenzyme Q et cytochrome c.

Mitochondries

Le large éventail d'altérations du métabolisme oxydatif mitochondrial, conditions conditions hétérogènes incluses sous le nom de maladies mitochondriales. Mais, pour mieux comprendre en quoi consistent ces troubles, il faut savoir ce que sont les mitochondries.

Relation entre maladies mitochondriales et mitochondriales

Les mitochondries sont des organites cytoplasmiques impliquées dans la phosphorylation oxydative. Ils sont responsables de la création de plus de 90% de l'énergie nécessaire au corps pour maintenir la vie et soutenir la croissance.

Lorsque les mitochondries échouent, de moins en moins d'énergie est générée dans la cellule, causant des dommages cellulaires et même la mort cellulaire. Si ce processus se répète dans tout le corps, des systèmes complets commencent à échouer et la vie de la personne qui en souffre peut être gravement compromise.

La maladie affecte principalement les enfants, mais l'apparition de la maladie chez les adultes est de plus en plus courante.

Chaque cellule humaine est connue pour contenir des milliers de copies d'ADN mitochondrial. À la naissance, ils sont généralement tous identiques, ce que l'on appelle l'homoplasmie. En revanche, les personnes atteintes de troubles mitochondriaux peuvent héberger un mélange d'ADN mitochondrial de type sauvage et muté dans chaque cellule, ce qui est appelé hétéroplasmie.

Alors que certains troubles mitochondriaux n'affectent qu'un seul organe, de nombreux autres troubles mitochondriaux impliquent plusieurs systèmes organiques et ont souvent des caractéristiques neurologiques et myopathiques. Les troubles mitochondriaux peuvent survenir à tout âge.

Prévalence

En termes de prévalence, les troubles mitochondriaux sont plus fréquents qu'on ne le croyait auparavant, au point d'être l'un des troubles métaboliques héréditaires les plus courants.

Sur la base des données disponibles, une estimation prudente de la prévalence des maladies mitochondriales est de 11,5 pour 100 000 habitants.

Maladies mitochondriales les plus courantes

Parce que les mitochondries remplissent tant de fonctions différentes dans différents tissus, il existe littéralement des centaines de maladies mitochondriales. Chaque trouble produit un éventail de symptômes et de signes qui peuvent prêter à confusion pour les patients et les cliniciens aux premiers stades du diagnostic.

En raison de l'interaction complexe entre les centaines de gènes et de cellules qui doivent coopérer pour assurer le bon fonctionnement de notre mécanisme métabolique, c'est une caractéristique des maladies mitochondriales que des mutations d'ADN mitochondrial identiques peuvent produire des maladies non identiques.

Ainsi, certains des syndromes et signes de pathologie mitochondriale les plus fréquents sont les suivants:

• Syndrome d'Alpers-Huttenlocher: il est caractérisé par une hypotonie, des convulsions et une insuffisance hépatique.
• Syndrome de neuropathie ataxique: caractérisé par une épilepsie, une dysarthrie et / ou une myopathie.
• Ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO): Elle se présente avec une ophtalmoplégie externe, une ptose bilatérale et une myopathie proximale légère.
• Syndrome de Kearns-Sayre (KSS): ophtalmoplégie externe progressive débutant avant 20 ans, rétinopathie pigmentaire, ataxie, myopathie, dysphagie, diabète sucré, hypoparathyroïdie, démence.
• Syndrome de Pearson: anémie sidéroblastique de l'enfance, pancytopénie, insuffisance pancréatique exocrine, anomalies tubulaires rénales.
• Myopathie infantile et acidose lactique: hypotonie au cours de la première année de vie, difficultés d'alimentation et de respiration. La forme mortelle pourrait être associée à une cardiomyopathie et / ou au syndrome de Toni-Fanconi-Debre.
• Syndrome de Leigh: Signes d'encéphalopathie cérébelleuse et du tronc cérébral d'apparition infantile, antécédents maternels de maladie neurologique ou syndrome de Leigh.
• Syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial (SMD): apparaissant pendant l'enfance et caractérisé par une faiblesse musculaire et / ou une insuffisance hépatique.
• Faiblesse neurogène avec ataxie et rhinite pigmentaire (NARP): neuropathie périphérique avec apparition à l'âge adulte ou tard dans l'enfance, ataxie, rétinopathie pigmentaire.
• Encéphalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes d'accident vasculaire cérébral (syndrome MELAS): épisodes simulant des accidents vasculaires cérébraux avant l'âge de 40 ans, des convulsions et / ou de la démence et une acidose lactique.
• Myopathie myoclonique épileptique avec ataxie sensorielle (MEMSA): caractérisée par une myopathie, des convulsions et une ataxie cérébelleuse.
• Épilepsie myoclonique à fibres rouges déchiquetées (Merrf): myoclonie, convulsions, ataxie cérébelleuse, myopathie, démence, atrophie optique et spasticité.
• Encéphalopathie neuro-gastro-intestinale mitrochondriale (MNGIE): apparition avant l'âge de 20 ans, ophtalmoplégie externe progressive, ptose, faiblesse des membres et problèmes digestifs, entre autres.
• Neuropathie optique héréditaire de Leber (Lhon): déficience visuelle bilatérale subaiguë indolore. Âge moyen d'apparition à 24 ans. Plus de prévalence chez les femmes que chez les hommes avec un ratio de 4: 1. Caractérisé par la dystonie et les syndromes de préexcitation cardiaque.

Symptômes

Les symptômes des maladies mitochondriales sont très variés et dépendent, entre autres, de la localisation des dommages.

Certains troubles mitochondriaux affectent un seul organe, mais la plupart impliquent plusieurs systèmes. Par conséquent, les symptômes généraux les plus courants de la maladie mitochondriale comprennent:

• Défaut de croissance
• Retard psychomoteur
• Ptosis des paupières
• Ophtalmoplégie externe
• Troubles oculaires
• Myopathie proximale
• Intolérance à l'exercice
• Hypotonie centrale ou périphérique
• Cardiomyopathie
• Surdité neurosensorielle,
• Atrophie optique
• Rétinopathie pigmentaire
• Diabète mellitus
• Problèmes gastro-intestinaux
• Syndrome de malabsorption
• Troubles endocriniens
• Troubles hématologiques

Les symptômes liés au système nerveux central fluctuent fréquemment et comprennent:

• Encéphalopathie
• Des convulsions
• Démence
• Migraine
• Épisodes de type AVC
• Ataxie
• Spasticité

Les causes

Les troubles mitochondriaux peuvent être causés par des défauts de l'ADN nucléaire ou de l'ADN mitochondrial. Les défauts génétiques nucléaires peuvent être hérités d'une manière autosomique dominante ou autosomique récessive. Les défauts de l'ADN mitochondrial sont transmis par héritage maternel.

Les délétions de l'ADN mitochondrial se produisent généralement de novo et ne provoquent donc la maladie que chez un seul membre de la famille.

Le père d'un individu affecté n'est pas à risque pour la variante pathogène de l'ADN mitochondrial, mais la mère d'un individu affecté a généralement la variante pathogène mitochondriale et peut ou non présenter des symptômes.

Diagnostic des maladies mitochondriales

Avec plus de 1 000 gènes nucléaires codant pour des protéines mitochondriales, le diagnostic moléculaire peut être difficile.

Pour cette raison, le diagnostic des maladies mitochondriales repose sur une suspicion clinique, suggérée par les données de l'anamnèse, de l'examen physique et des résultats des examens complémentaires généraux. Plus tard, des tests spécifiques pour le dysfonctionnement mitochondrial sont effectués.

Les examens habituellement nécessaires dans le processus d'étude de la maladie comprennent:

• Examen du fond de l'œil qui vous permet de regarder à l'intérieur du globe oculaire pour diagnostiquer la maladie.
• Électroencéphalographie (EEG).
• Potentiels évoqués auditifs, potentiels somatosensoriels et potentiels évoqués visuels.
• Électromyogramme (EMG).
• L'étude électroneurographique ainsi que les tests de neuroimagerie tels que la tomodensitométrie cérébrale et, en particulier, l'imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM), l'IRM spectroscopique peuvent être très utiles.

Par exemple, les signaux hyperintenses bilatéraux dans les noyaux basaux se sont avérés être typiques du syndrome de Leigh.

Des lésions de type infarctus dans les hémisphères cérébraux postérieurs sont présentes dans le syndrome MELAS, tandis que des signaux anormaux diffus de la substance blanche cérébrale sont visualisés dans le syndrome de Kearn-Sayre.

Les calcifications des noyaux gris centraux sont fréquentes dans le syndrome MELAS et Kearn-Sayre.

Étude métabolique initiale

Une étude métabolique initiale est également généralement réalisée, puis des tests de confirmation diagnostique tels que des études morphologiques et histoenzymatiques, la microscopie électronique, une étude biochimique et une étude génétique visant à démontrer des altérations de l'ADN mitochondrial et à l'avenir également de l'ADN nucléaire.

Etude génétique

Concernant l'étude génétique, on constate que chez certains individus, le tableau clinique est caractéristique d'un trouble mitochondrial spécifique et le diagnostic peut être confirmé par l'identification d'une variante pathogène de l'ADN mitochondrial

Au lieu de cela, chez la plupart des individus, ce n'est pas le cas et une approche plus structurée est nécessaire, étudiant tout, des antécédents familiaux, des tests sanguins et / ou de la concentration de lactate du liquide céphalo-rachidien aux études de neuroimagerie, évaluation cardiaque, et les tests de génétique moléculaire.

Essais cliniques

Enfin, chez de nombreuses personnes chez lesquelles les tests de génétique moléculaire ne fournissent pas beaucoup d'informations ou ne peuvent pas confirmer un diagnostic, une variété d'essais cliniques différents peuvent être réalisés, comme une biopsie musculaire pour la fonction de la chaîne respiratoire.

Traitement

Il n'existe pas de traitement curatif spécifique des maladies mitochondriales. Le traitement de la maladie mitochondriale est en grande partie de soutien, palliatif et peut inclure le diagnostic et le traitement précoces du diabète sucré, le rythme cardiaque, la correction de la ptose, le remplacement des lentilles intraoculaires pour les cataractes et l'implantation cochléaire pour Perte auditive neurosensorielle.

Mesures générales

Les mesures générales comprennent:

1. Évitement du stress thermique (fièvre ou températures basses)
2. Évitez les exercices physiques intenses. L'exercice aérobie, cependant, peut améliorer la capacité énergétique musculaire.
3. Évitement des médicaments qui dépriment la chaîne respiratoire mitochondriale (phénytoïne, barbituriques) ainsi que des inhibiteurs de la synthèse des protéines mitochondriales (chloramphénicol, tétracyclines) ou du métabolisme de la carnitine (acide valproïque).

Mesures pharmacologiques

Parmi les mesures pharmacologiques figurent:

• Coenzyme Q10 (ubiquinone): antioxydant puissant qui transfère les électrons des complexes I et II au cytochrome C.
• Idebenone: similaire à CoQ10. Il traverse la barrière hémato-encéphalique et possède un pouvoir antioxydant.
• Vitamines: comme la riboflavine et le succinate de sodium. Le traitement aux vitamines K et C améliore la phosphorylation oxydative. Dans certaines altérations de la chaîne respiratoire mitochondriale, des observations isolées d'amélioration clinique ont été rapportées par l'administration de thiamine, de niacinamide et de riboflavine, puisqu'elles agissent comme cofacteurs dans la chaîne de transport d'électrons mitochondriale. L'acide lipoïque peut également être efficace en augmentant la synthèse d'ATP cellulaire et en facilitant l'utilisation et l'oxydation du glucose.
• Corticostéroïdes et inhibiteurs de la monoamine oxydase: Ils peuvent être efficaces, car ils inhibent la peroxydation et protègent les membranes.
• L-carnitine: améliore la faiblesse musculaire, la cardiomyopathie et parfois l'encéphalopathie.
• L-Tryptophane: Il peut parfois améliorer la myoclonie et la ventilation chez certains patients atteints de MERRF.
• Dichloroacétate de sodium: inhibe la synthèse hépatique du glucose et stimule son utilisation par les tissus périphériques, améliorant ainsi le métabolisme oxydatif cérébral. Il doit être utilisé en association avec la thiamine.

Prévoir

Les maladies mitochondriales constituent normalement des processus dégénératifs, bien que dans certains cas, elles peuvent avoir une évolution stationnaire chronique, sous la forme de manifestations neurologiques récurrentes et même montrer une amélioration spontanée jusqu'à la guérison, comme cela se produit avec un déficit bénin en COX.

Le pronostic est généralement meilleur dans les formes myopathiques pures que dans les formes encéphalopathiques. La maladie chez les enfants est généralement plus agressive que chez les personnes chez lesquelles elle se manifeste à l'âge adulte.

Le traitement en général ne permet pas plus qu'un ralentissement du processus naturel, à quelques exceptions près, parmi lesquelles figurent les processus primaires de carence en CoQ10 ou en carnitine.

Références

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2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prévalence et progression des maladies mitochondriales: une étude de 50 patients. Muscle Nerve, 28, 690–695.
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