ACIDE ALENDRONIQUE: FORMULE, STRUCTURE, PROPRIÉTÉS ET UTILISATIONS - CHIMIE - 2024

L' acide alendronique est un composé organique appartenant à la classification des bisphosphonates, spécifiquement de la deuxième génération; Ce sont ceux qui contiennent des atomes d'azote. Ce composé, ainsi que le reste des bisphosphonates, a une analogie structurelle élevée avec le pyrophosphate inorganique (PPi).

Le pyrophosphate inorganique est le produit de nombreuses réactions synthétiques dans le corps. Il est stocké dans de nombreux tissus du corps, et son incorporation dans les os s'est avérée réguler leur calcification et minéralisation. L'acide alendronique, comme le PPi et les bisphosphonates, a une forte affinité pour les cristaux d'hydroxyapatite dans les os.

Pour cette raison, il est conçu comme un médicament pour le traitement des maladies de la même chose, y compris l'ostéoporose. Sur le marché pharmaceutique, il est obtenu sous le nom commercial Fosamax sous sa forme ionique (alendronate de sodium trihydraté), seul ou en association avec de la vitamine D.

Les formes galéniques prédominantes sont les comprimés et les comprimés enrobés. Il est synthétisé par chauffage du GABA (acide 4-amino butyrique) avec de l'acide orthophosphoreux (H ₃ PO ₃) sous atmosphère d'azote inerte. Du trichlorure de phosphore (PCl ₃) est ensuite ajouté.

Après les étapes d'ajout d'eau, de décoloration de la solution au charbon et de dilution dans le méthanol, on obtient l'acide alendronique solide. Enfin, l'acide est neutralisé avec NaOH pour obtenir l'alendronate de sodium.

Formule

La formule moléculaire condensée de l'acide alendronique est C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂. Cependant, les seules informations qui peuvent en être extraites sont le poids moléculaire du composé et le nombre d'insaturations.

La structure moléculaire est nécessairement nécessaire pour discerner ses propriétés physiques et chimiques.

Structure

L'image du haut montre la structure moléculaire de l'alendronate. Les sphères rouges correspondent aux atomes d'oxygène, les moutardes aux atomes de phosphore, le gris aux atomes de carbone, le blanc aux atomes d'hydrogène et la sphère bleue à l'azote.

La structure peut être assimilée à une lettre T en zigzag, son plafond étant la clé de la raison pour laquelle le composé est considéré comme un bisphosphonate. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃) est analogue au plafond moléculaire de T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃), à la seule différence que l'atome central qui rejoint les groupes phosphate pour le Les bisphosphonates sont un carbone bisphosphonique.

À son tour, ce carbone est lié à un groupe hydroxyle (-OH). De ce carbone émerge une chaîne alkyle de trois unités méthylène (–CH2 ─), qui se termine par un groupe amino (─ NH ₂).

C'est le groupement amino, ou tout substituant possédant un atome d'azote, responsable de ce bisphosphonate appartenant à la deuxième ou troisième génération.

Dans l'alendronate, tous les hydrogènes acides (H ⁺) ont été donnés au milieu. Chaque groupe phosphate libère deux H ⁺, et comme il y a deux groupes, un total de quatre H ⁺ peut libérer l'acide; C'est pour cette raison qu'il a quatre constantes d'acide (pka ₁, pka ₂, pka ₃ et pka ₄).

Dynamisme moléculaire

La chaîne alkyle est capable de faire tourner ses liaisons simples, conférant souplesse et dynamisme à la molécule. Le groupe amino peut faire la même chose à un moindre degré. Cependant, les groupes phosphate ne peuvent faire pivoter que la liaison P ─ C (comme deux pyramides en rotation).

D'autre part, ces «pyramides tournantes» sont des accepteurs de liaisons hydrogène et, lorsqu'elles interagissent avec une autre espèce ou surface moléculaire qui fournit ces hydrogènes, elles ralentissent et font ancrer l'acide alendronique de manière tenace. Les interactions électrostatiques (provoquées, par exemple, par les ions Ca ²⁺) ont également cet effet.

Pendant ce temps, le reste du T continue de bouger. Le groupe aminé, toujours libre, interagit avec l'environnement qui l'entoure.

Propriétés

L'acide alendronique est un solide blanc qui fond à 234 ° C puis se décompose à 235 ° C.

Il est très peu soluble dans l'eau (1 mg / L) et a un poids moléculaire d'environ 149 g / mol. Cette solubilité augmente s'il est sous sa forme ionique, l'alendronate.

C'est un composé avec un grand caractère hydrophile, il est donc insoluble dans les solvants organiques.

Applications

Il a des applications dans l'industrie pharmaceutique. Il est disponible dans le commerce sous les noms de Binosto (70 mg, comprimés effervescents) et Fosamax (comprimés de 10 mg et comprimés de 70 mg administrés une fois par semaine).

En tant que médicament non hormonal, il aide à combattre l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Chez l'homme, il agit sur la maladie de Paget, l'hypocalcémie, le cancer du sein, le cancer de la prostate et d'autres maladies associées aux os. Cela réduit le risque d'éventuelles fractures, en particulier des hanches, des poignets et de la colonne vertébrale.

Sa forte sélectivité vis-à-vis des os permet de réduire la consommation de ses doses. Pour cette raison, les patients n'ont guère besoin de consommer un comprimé par semaine.

Mécanisme d'action

L'acide alendronique est ancré à la surface des cristaux d'hydroxyapatite qui composent l'os. Le groupe ─ OH du carbone bisphosphonique favorise les interactions entre l'acide et le calcium. Cela se produit préférentiellement dans des conditions de remodelage osseux.

Comme les os ne sont pas des structures inertes et statiques mais dynamiques, cet ancrage exerce un effet sur les cellules ostéoclastes. Ces cellules réalisent la résorption de l'os, tandis que les ostéoblastes sont en charge de sa construction.

Une fois l'acide ancré à l'hydroxyapatite, la partie supérieure de sa structure -en particulier le groupe -NH _2- inhibe l'activité de l'enzyme farnésyl pyrophosphate synthétase.

Cette enzyme régule la voie synthétique de l'acide mévalonique et affecte donc directement la biosynthèse du cholestérol, des autres stérols et des lipides isoprénoïdes.

La biosynthèse des lipides étant altérée, la prénylation des protéines est également inhibée, par conséquent, sans la production de protéines lipidiques essentielles pour le renouvellement des fonctions des ostéoclastes, elles finissent par mourir (apoptose des ostéoclastes).

En conséquence de ce qui précède, l'activité ostéoclastique diminue et les ostéoblastes peuvent travailler dans la construction de l'os, le renforcer et augmenter sa densité.

Dérivés de l'acide alendronique

Pour obtenir un dérivé, il est essentiel de modifier la structure moléculaire du composé par une série de réactions chimiques. Dans le cas de l'acide alendronique, les seules modifications possibles sont celles des groupements -NH ₂ et -OH (du carbone bisphosphonique).

Quelles modifications? Tout dépend des conditions de synthèse, de la disponibilité des réactifs, de la mise à l'échelle, des rendements et de nombreuses autres variables.

Par exemple, l'un des hydrogènes peut être remplacé par un groupe R ─ C = O, créant de nouvelles propriétés structurelles, chimiques et physiques dans les dérivés.

Cependant, l'objectif de tels dérivés n'est autre que d'obtenir un composé ayant une meilleure activité pharmaceutique et qui, en outre, présente moins de séquelles ou d'effets secondaires indésirables pour ceux qui consomment le médicament.

Références

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