BARBITURIQUES: CARACTÉRISTIQUES, MÉCANISME D'ACTION ET EFFETS - ARTE - 2025

Les barbituriques sont un groupe de médicaments dérivés de l'acide barbiturique. Ces médicaments agissent sur le système nerveux central en tant que sédatifs et sont capables de générer une grande variété d'effets cérébraux.

L'action des barbituriques sur le système nerveux central peut entraîner une légère sédation à une anesthésie totale. L'effet provoqué dépend en grande partie de la dose du médicament consommé.

Bien que l'action principale des barbituriques soit la sédation, ces médicaments sont également utilisés comme anxiolytiques, hypnotiques et anticonvulsivants, car ils sont capables d'exercer de tels effets au niveau du cerveau.

De même, les barbituriques sont caractérisés en provoquant des effets analgésiques sur le corps, bien que ces effets soient généralement faibles et peu permanents, ils ne sont donc généralement pas utilisés à des fins d'anesthésie thérapeutique.

À l'heure actuelle, il existe une controverse considérable sur le rôle des barbituriques en tant que médicaments psychothérapeutiques. Ces substances ont un fort potentiel de dépendance, à la fois physique et psychologique, et génèrent un grand nombre d'effets secondaires.

En fait, ces dernières années, les barbituriques ont été déplacés dans le traitement d'affections telles que l'anxiété et l'insomnie par les benzodiazépines, car ces dernières sont des médicaments plus sûrs avec des taux d'efficacité plus élevés.

L'histoire

Les barbituriques sont une famille de médicaments qui proviennent de l'acide barbiturique, une substance qui a été synthétisée pour la première fois en 1864 par le chimiste allemand Adolf von Baeyer.

La synthèse de l'acide barbiturique a été réalisée par l'association d'urée (un produit obtenu à partir de déchets animaux) et d'acide malonique (un acide dérivé de la pomme). Grâce au mélange de ces deux substances, on a obtenu un acide que Baeyer et ses collaborateurs ont appelé acide barbiturique.

Molécule d'acide barbiturique. Source: Arrowsmaster

À l'origine, l'acide barbiturique n'était pas une substance pharmacologiquement active, il n'était donc pas utilisé comme médicament. Cependant, après son apparition, un grand nombre de chimistes ont commencé à étudier une grande variété de dérivés de l'acide barbiturique.

Au départ, aucune valeur thérapeutique n'a été trouvée pour les dérivés de l'acide barbiturique, jusqu'à ce qu'en 1903, deux chimistes allemands, Emil Fischer et Josef von Mering, découvrent des propriétés sédatives de la substance. À la suite de ce moment, la substance a commencé à être commercialisée sous le nom de Veronal.

Actuellement, les barbituriques sont commercialisés via le pentothal, qui est utilisé pour induire une anesthésie, et sous le nom de phénobarbital en tant que médicament anticonvulsivant.

Cependant, les deux médicaments sont maintenant tombés en désuétude en raison de la forte dépendance produite par leur consommation et de la gamme limitée d'effets bénéfiques que présentent les barbituriques.

Mécanisme d'action des barbituriques

Les barbituriques sont des substances liposolubles qui se dissolvent facilement dans la graisse corporelle. Grâce à son administration dans le corps, la substance atteint la circulation sanguine.

Étant une substance psychoactive, les barbituriques voyagent à travers le sang jusqu'aux régions du cerveau. Ils traversent facilement la barrière hémato-encéphalique et pénètrent dans des régions spécifiques du cerveau.

Au niveau cérébral, les barbituriques se caractérisent par des actions multiples sur leur cellule cible, c'est-à-dire sur les neurones.

Action sur GABA

Premièrement, les barbituriques se distinguent par leur liaison au récepteur gamma-aminobutique (GABA), le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. Lorsqu'ils sont couplés à ces récepteurs, les barbituriques produisent un afflux de calcium qui hyperpolarise le neurone et bloque l'influx nerveux.

En ce sens, les barbituriques agissent comme des dépresseurs non spécifiques du système nerveux central, produisant des effets à la fois au niveau pré-synaptique et au niveau post-synaptique.

A l'heure actuelle, le site de liaison spécifique des barbituriques sur le récepteur GABA n'est pas connu. Cependant, il est connu pour être différent des benzodiazépines.

Le fluamécényl, un médicament antagoniste compétitif des benzodiazépines, n'a pas d'activité antagoniste contre les barbituriques. Ce fait montre que les deux substances ont des points de liaison différents.

D'autre part, des études radiologiques dans lesquelles du GABA et des benzodiazépines marquées au barbiturique sont administrées ensemble ont montré que ces dernières augmentaient la liaison au récepteur GABA.

Ce dernier constat est important pour justifier l'augmentation significative de la toxicité lorsque la consommation de barbituriques est associée à d'autres substances psychoactives.

Action sur le glutamate

Les barbituriques affectent également le fonctionnement du glutamate; ils se lient aux récepteurs glutamétergiques AMPA, NMDA et kaïnate.

Le rôle du glutamate au niveau cérébral est antagoniste à celui du GABA. Autrement dit, au lieu d'inhiber, il excite le fonctionnement du système nerveux central.

Dans ce cas, les barbituriques agissent sélectivement comme antagonistes des récepteurs AMPA et kaïnate, ils agissent donc également comme substances dépressives en réduisant l'excitabilité du glutamate.

Formule développée du L-Glutamate. Source: Jü

Les canaux sodium voltage-dépendants contribuent à la dépolarisation du neurone pour générer les impulsions électriques. En effet, certaines études montrent que l'activité des barbituriques est liée à ces canaux, produisant des contractions bien supérieures à celles considérées comme thérapeutiques.

Enfin, il convient de noter que les barbituriques influencent les canaux potassiques voltage-dépendants, qui affectent la repolarisation du neurone. En ce sens, il a été observé que certains barbituriques inhibent les canaux à des concentrations très élevées, ce qui provoque une excitation du neurone.

Ce facteur sur l'activité des barbituriques pourrait expliquer l'effet hautement convulsif généré par certains de ces médicaments, comme le méthohexital.

Modifier les effets

Les barbituriques se caractérisent par la présentation de diverses actions pharmacologiques. En raison de leurs différents mécanismes d'action, ces substances n'exercent pas une seule activité au niveau du cerveau.

Médicaments antiépileptiques

D'une part, les barbituriques sont des antiépileptiques grâce à leurs actions anticonvulsivantes, qui ne semblent pas refléter la dépression non spécifique qu'ils génèrent dans le système nerveux central.

Sédatifs ou anxiolytiques

D'autre part, bien que les barbituriques manquent d'activité analgésique, ils aboutissent à des substances qui peuvent être utilisées comme sédatifs ou anxiolytiques. Bien que pour le traitement de l'anxiété, ils ont été remplacés par des benzodiazépines car ils sont plus sûrs et plus efficaces.

En ce sens, les barbituriques sont des médicaments actuellement indiqués pour le traitement des crises aiguës dues à l'épilepsie, au choléra, à l'éclampsie, à la méningite, au tétanos et aux réactions toxiques aux anesthésiques locaux et à la strychnine.

Cependant, l'aptitude thérapeutique des barbituriques pour le traitement des crises aiguës ne s'étend pas à tous les médicaments de ce type, le phénobarbital étant le seul barbiturique recommandé.

Autres

D'autre part, il convient de noter que les barbituriques sont aujourd'hui utilisés pour traiter les accidents vasculaires cérébraux et comme anticonvulsivant chez les nouveau-nés, car ce sont des médicaments efficaces dans de tels cas.

En effet, contrairement à ce qui se passe avec le traitement des troubles anxieux, où les benzodiazépines ont laissé les barbituriques en désuétude, le phénobarbital est le médicament de premier choix parmi les néonatologistes à des fins anticonvulsivantes, reléguant les benzodiazépines au second plan.

Toxicité des barbituriques

Évaluation des dommages résultant de l'usage de drogues. Source: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Les barbituriques sont des médicaments qui peuvent être toxiques par différents mécanismes. Les principaux sont:

Dose administrée

Le principal facteur toxique des barbituriques réside dans la quantité de consommation.

Par exemple, dans le butabarbital, une dose plasmatique de 2-3 g / mL produit une sédation, une dose plasmatique de 25 induit une somnolence et une concentration supérieure à 30 g / mL peut produire un coma.

Cependant, des doses excessives de tout type de barbiturique produisent le coma et la mort chez le consommateur.

Pharmacocinétique

Les barbituriques sont des médicaments hautement liposolubles, ce qui peut provoquer l'accumulation de la substance dans le tissu adipeux. Cela peut être source de toxicité lorsque ces réserves sont mobilisées.

Mécanisme d'action

D'un point de vue toxicologique, les barbituriques génèrent une neurotoxicité due à une augmentation de l'afflux de calcium dans le neurone.

Les barbituriques pourraient agir sur les mitochondries des neurones, provoquant une inhibition qui conduirait à une réduction de la synthèse d'ATP.

Interaction

Enfin, les barbituriques sont des inducteurs enzymatiques, ce sont donc des médicaments qui augmentent le métabolisme de médicaments tels que certains antagonistes hormonaux, antirrhythmiques, antibiotiques, anticoagulants, coumarinz, antidépresseurs, antipsychotiques, immunosuppresseurs, corticostéroïdes et œstrogènes.

Barbituriques vs benzodiazépines

Le paysage des barbituriques en tant qu'outils de pharmacothérapie a radicalement changé avec l'avènement des benzodiazépines.

En fait, avant que les benzodiazépines n'apparaissent comme anxiolytiques, les barbituriques étaient les principaux médicaments pour traiter l'anxiété et les troubles du sommeil.

Cependant, les effets secondaires, la dépendance et le danger associés à la consommation de barbituriques ont motivé la recherche de nouvelles options pharmacologiques pour traiter ces types d'affections.

En ce sens, les benzodiazépines sont aujourd'hui des médicaments beaucoup plus sûrs, plus efficaces et adéquats pour traiter les troubles anxieux. De même, les benzodiazépines sont actuellement utilisées plus fréquemment pour le traitement des troubles du sommeil.

Les principales différences entre les deux médicaments sont les suivantes:

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action des barbituriques est caractérisé par leur couplage aux récepteurs GABA, augmentant l'entrée de chlore intracellulaire, ainsi que l'action sur le glutamate, réduisant son activité.

Ce fait induit une sédation, une euphorie et d'autres troubles de l'humeur. De plus, l'action dépressive non spécifique générée par les barbituriques provoque une dépression respiratoire et si des doses élevées sont consommées, elle peut provoquer une dépression cardiovasculaire et la mort.

Le mécanisme d'action des benzodiazépines est caractérisé par une liaison spécifique aux récepteurs GABA, générant un afflux contrôlé de chlore dans le neurone et une hyperpolarisation ou une inhibition neuronale.

L'utilisation de benzodiazépines à des doses thérapeutiques inhibe également les neurones par des mécanismes inconnus non liés à l'action du GABA. Les principaux effets de ces substances sont la sédation et la relaxation du muscle squelettique.

De même, les surdoses de benzodiazépines provoquent un effet inhibiteur mineur sur le système nerveux central, ce qui entraîne des médicaments plus sûrs.

Les indications

À l'heure actuelle, les barbituriques ne sont indiqués que pour le traitement de certains types de crises d'épilepsie et comme médicaments anticonvulsivants chez les nouveau-nés.

Les benzodiazépines sont des médicaments indiqués pour le traitement de l'anxiété et de l'agitation, des maladies psychosomatiques et du delirium tremens. De même, ils sont utilisés comme relaxants musculaires et comme médicaments anticonvulsivants et sédatifs.

Effets secondaires

Les effets secondaires causés par la consommation de barbituriques sont généralement larges et graves. Ces médicaments provoquent souvent des étourdissements, une perte de conscience, une dysarthrie, une ataxie, une stimulation paradoxale due à la désinhibition du comportement et une dépression du système nerveux, de la fonction respiratoire et du système cardiovasculaire.

En revanche, les effets secondaires des benzodiazépines sont plus limités et légers. Ces médicaments peuvent provoquer des étourdissements, une perte de conscience, une ataxie, une désinhibition comportementale et une dermatite.

Tolérance et dépendance

La consommation de barbituriques entraîne facilement tolérance et dépendance. Cela signifie que le corps a de plus en plus besoin de doses plus élevées pour ressentir les effets souhaités et, par la suite, nécessite la consommation de la substance pour fonctionner correctement (dépendance).

L'image de la dépendance aux barbituriques est similaire à celle de l'alcoolisme chronique. Lorsqu'une personne dépendante des barbituriques supprime sa consommation, elle souffre généralement d'un syndrome de sevrage caractérisé par des convulsions, une hyperthermie et des délires.

En revanche, les benzodiazépines ne génèrent de dépendance que si elles sont consommées de manière chronique et à fortes doses. Comme pour les barbituriques, le sevrage des benzodiazépines peut produire un schéma de sevrage similaire à celui de l'alcoolisme chronique.

Interactions médicamenteuses

Les barbituriques interagissent avec plus de 40 médicaments en raison de l'altération enzymatique qu'ils produisent dans le foie. En revanche, les benzodiazépines ne ressentent un effet sommatif qu'avec l'alcool.

Références

1. Asano T, Ogasawara N. Stimulation dépendante du chlorure de la liaison aux récepteurs GABA et benzodiazépine par les barbituriques. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu.; Hamilton, Andrew D. (1988). "Reconnaissance moléculaire des substrats biologiquement intéressants: synthèse d'un récepteur artificiel pour les barbituriques employant six liaisons hydrogène". Journal de l'American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (février 1965). »L'action hyperalgésique des barbituriques chez la souris». Journal britannique de pharmacologie et de chimiothérapie. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates »Archivé de l'original le 16 juin 2008. Récupéré le 02/06/2008.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. à CM Anderson, BA Norquist. Les barbituriques induisent une dépolarisation mitochondriale et potentialisent la mort neuronale excitotoxique. le journal of neuroscience, novembre 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. et Luini A. (1984) Barbituriques, alcools et neurotransmission excitatrice du SNC: effets spécifiques sur les récepteurs kaïnate et quisqualate. Brain Res., 291, 285-292.