AUTOPHAGIE: CARACTÉRISTIQUES, TYPES, FONCTIONS, ÉTUDES - LA BIOLOGIE - 2025

L' autophagie est un système de dégradation intracellulaire qui se produit ainsi préservé dans les lysosomes de toutes les cellules eucaryotes (et vacuoles des levures). Le mot est généralement utilisé pour désigner la dégradation des composants du cytosol ou des «parties» de la cellule qui sont «obsolètes» ou qui ont cessé de fonctionner correctement.

Le terme autophagie a été inventé en 1963 à l'Université Rockefeller par de Duve, qui a également observé et décrit les processus d'endocytose cellulaire. Littéralement, le mot autophagie signifie «se consommer», bien que certains auteurs le décrivent comme «l'auto-cannibalisme».

Représentation graphique de la macroautophagie et de la microautophagie (Source: Cheung et Ip via Wikimedia Commons)

Ce système diffère de la dégradation médiée par le protéasome en ce que l'autophagie est capable d'éliminer les organites intracellulaires complets et les grands complexes ou agrégats de protéines de manière non sélective.

Malgré cette phagocytose non sélective, différentes investigations ont montré que l'autophagie a de nombreuses implications physiologiques et pathologiques. Puisqu'il est activé pendant les périodes d'adaptation à la famine, pendant le développement, pour l'élimination des microorganismes envahisseurs, pendant la mort cellulaire programmée, pour l'élimination des tumeurs, la présentation d'antigènes, etc.

caractéristiques

L'autophagie, comme discuté, est un processus médié par un organite cytoplasmique connu sous le nom de lysosome.

Le processus d '«autophagie» commence par l'encapsulation de l'organite qui sera dégradé par une double membrane, formant un corps membraneux appelé autophagosome. La membrane de l'autophagosome fusionne ensuite avec la membrane lysosomale ou avec un endosome tardif.

Chacune de ces étapes entre la séquestration, la dégradation et la libération d'acides aminés ou d'autres composants pour le recyclage exerce différentes fonctions dans différents contextes cellulaires, ce qui fait de l'autophagie un système hautement multifonctionnel.

L'autophagie est un processus assez contrôlé, puisque seuls les composants cellulaires marqués sont dirigés vers cette voie de dégradation et le marquage se produit généralement lors des processus de remodelage cellulaire.

Par exemple, lorsqu'une cellule hépatique établit une réponse de désintoxication en réponse à des médicaments liposolubles, son réticulum endoplasmique lisse prolifère considérablement, et lorsque le stimulus généré par le médicament diminue, l'excès de réticulum endoplasmique lisse est éliminé de l'espace cytosolique par autophagie.

Induction de l'autophagie

La famine est l'un des événements qui déclenchent le plus souvent des processus autophagiques.

Selon l'organisme considéré, différents types de nutriments essentiels peuvent déclencher ce système de «recyclage». Chez la levure, par exemple, si la carence en carbone de certains acides aminés et acides nucléiques peut induire une autophagie, la carence en azote est le stimulus le plus efficace, ce qui est également valable pour les cellules végétales.

Bien que cela n'ait pas été entièrement compris, les cellules ont des «capteurs» spéciaux pour déterminer quand un nutriment ou un acide aminé essentiel est dans un état très bas, et ainsi déclencher tout le processus de recyclage à travers les lysosomes.

Chez les mammifères, certaines hormones participent à la régulation (positive ou négative) de l'autophagie dans les cellules appartenant à certains organes, comme l'insuline, certains facteurs de croissance ou les interleukines, etc.

Les types

Il existe trois principaux types d'autophagie chez les eucaryotes: la macro autophagie, la micro autophagie et l'autophagie médiée par un chaperon. Sauf indication contraire, le terme autophagie fait référence à l'autophagie macro.

Bien que les trois types d'autophagie soient morphologiquement différents, ils aboutissent tous au transport de substances vers les lysosomes pour leur dégradation et leur recyclage.

Macroautophagie

Il s'agit d'un type d'autophagie qui dépend de la formation de novo de vésicules phagocytaires appelées autophagosomes. La formation de ces vésicules est indépendante de la formation de «bourgeons» membranaires, puisqu'elles sont formées par expansion.

Chez les levures, la formation des autophagosomes commence à un site particulier connu sous le nom de PAS, tandis que chez les mammifères de nombreux sites différents se produisent dans le cytosol, probablement liés au réticulum endoplasmique par des structures appelées "omégasomes".

La taille des autophagosomes est très variable et dépend de l'organisme et du type de molécule ou d'organite phagocytés. Il peut varier de 0,4-0,9 μm de diamètre chez la levure à 0,5-1,5 μm chez les mammifères.

Lorsque les membranes de l'autophagosome et du lysosome fusionnent, le contenu de celles-ci est mélangé et c'est alors que commence la digestion des substrats cibles de l'autophagie. Cet organite est alors appelé autolysosome.

Pour certains auteurs, la macroautophagie peut être sous-classée, à son tour, en autophagie induite et en autophagie de base. La macroautophagie induite est utilisée pour produire des acides aminés après une période prolongée de famine.

La macroautophagie basale fait référence au mécanisme constitutif (toujours actif) essentiel au renouvellement des différents composants cytosoliques et organites intracellulaires.

Microautophagie

Ce type d'autophagie fait référence au processus dans lequel le contenu cytoplasmique est introduit dans le lysosome par des invaginations qui se produisent dans la membrane dudit organite.

Une fois introduites dans le lysosome, les vésicules produites par ces invaginations flottent librement dans la lumière jusqu'à ce qu'elles soient lysées et que leur contenu soit libéré et dégradé par des enzymes spécifiques.

Autophagie médiée par un chaperon

Ce type d'autophagie n'a été signalé que pour les cellules de mammifères. Contrairement à la macro autophagie et à la micro autophagie, où certaines parties cytosoliques sont phagocytées de manière non spécifique, l'autophagie médiée par des chaperons est assez spécifique, car elle dépend de la présence de séquences pentapeptidiques particulières dans les substrats qui seront phagocytés.

Certains chercheurs ont déterminé que ce motif pentapeptidique est lié à la séquence KFERQ et qu'il se retrouve dans plus de 30% des protéines cytosoliques.

On l'appelle «médiée par un chaperon» car les protéines chaperon sont responsables de la conservation de ce motif conservé exposé pour faciliter sa reconnaissance et empêcher la protéine de se replier dessus.

Les protéines avec cette étiquette sont transférées vers la lumière lysosomale et y sont dégradées. De nombreux substrats de dégradation sont des enzymes glycolytiques, des facteurs de transcription et leurs inhibiteurs, des protéines de liaison au calcium ou aux lipides, des sous-unités de protéasome et certaines protéines impliquées dans le trafic vésiculaire.

Comme les deux autres types d'autophagie, l'autophagie médiée par les chaperons est un processus régulé à plusieurs niveaux, de la reconnaissance des marqueurs au transport et à la dégradation des substrats dans les lysosomes.

Caractéristiques

L'une des principales fonctions du processus autophagique est l'élimination des organites sénescentes ou "obsolètes", qui sont marquées par diverses voies de dégradation dans les lysosomes.

Grâce à l'observation de micrographies électroniques de lysosomes dans des cellules de mammifères, la présence de peroxisomes et de mitochondries y a été détectée.

Dans une cellule hépatique, par exemple, la durée de vie moyenne d'une mitochondrie est de 10 jours, après quoi cet organite est phagocyté par des lysosomes, où il est dégradé et ses composants sont recyclés à des fins métaboliques différentes.

Dans des conditions de faible concentration en nutriments, les cellules peuvent déclencher la formation d'autophagosomes pour «capturer» sélectivement des parties du cytosol, ainsi que les métabolites digérés dans ces autophagosomes peuvent aider les cellules à survivre lorsque les conditions externes sont limitantes à partir du moment d'un point de vue nutritionnel.

Rôles en santé et développement

L'autophagie a des fonctions importantes dans la restructuration des cellules en cours de différenciation, car elle participe au rejet de parties cytosoliques qui ne sont pas nécessaires à des moments précis.

Elle a également des implications importantes pour la santé cellulaire, car elle fait partie des mécanismes de défense contre les virus et bactéries envahissants.

Études de Yoshinori Ohsumi

Yoshinori Ohsumi, chercheur japonais en physiologie et médecine lauréat du prix Nobel 2016, a décrit les mécanismes moléculaires de l'autophagie chez la levure tout en étudiant le devenir métabolique de nombreuses protéines et les vacuoles de ces organismes unicellulaires.

Dans ses travaux, Ohsumi a non seulement identifié les protéines et les voies impliquées dans le processus, mais a également démontré comment la voie de l'autophagie est régulée grâce à l'action de protéines capables de «ressentir» différents états métaboliques.

Son travail a commencé par des observations microscopiques précises des vacuoles lors d'événements de dégradation intenses. Les vacuoles sont considérées comme les sites de stockage des «déchets» de levure et des débris cellulaires.

En observant des levures avec des génotypes mutants défectueux pour différents gènes liés ou hypothétiquement liés à l'autophagie (connus sous le nom de gènes ATG), ce chercheur et ses collaborateurs ont pu décrire le système autophagique de la levure au niveau génétique.

Par la suite, ce groupe de chercheurs a déterminé les principales caractéristiques génétiques des protéines codées par ces gènes et apporté des contributions significatives sur leur interaction et la formation des complexes responsables de l'initiation et de l'exécution de l'autophagie chez la levure.

Grâce au travail de Yoshinori Ohsumi, nous comprenons aujourd'hui mieux les aspects moléculaires de l'autophagie, ainsi que ses implications importantes dans le bon fonctionnement des cellules et des organes qui nous composent.

Références

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., et Walter, P. (2015). Biologie moléculaire de la cellule (6e éd.). New York: Garland Science.
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