ANAFILOTOXINES: TYPES, FONCTIONS ET RÉCEPTEURS - LA BIOLOGIE - 2025

Les anaphylatoxines sont des fragments peptidiques de bas poids moléculaire générés par activation du système du complément. Ils sont hautement hydrophiles, avec une structure en hélice alpha liée par 3 ponts disulfure.

Ils sont activés protéolytiquement par clivage en un site spécifique, formant des fragments a et b. Ces peptides se lient à des récepteurs spécifiques exprimés à la surface des cellules et amplifient une variété de réactions inflammatoires, agissant comme activateurs cellulaires.

Protéine anaphyllotoxine C5a. Par Jawahar Swaminathan et le personnel MSD de l'Institut européen de bioinformatique, de Wikimedia Commons.

Ses fonctions effectrices comprennent la chimiotaxie, la libération de médiateurs inflammatoires et l'activation des granulocytes, des mastocytes et des macrophages. Récemment, il a également été montré que les anaphylatoxines sont générées localement dans les tissus par la présence d'agents pathogènes.

Les types

Les anaphyllotoxines comprennent les peptides C3a, C5a et C4a. Ce sont des fragments de clivage de faible masse moléculaire (~ 10 kDa) de la chaîne α des composants du complément C3, C4 et C5, respectivement, qui sont libérés lors de l'activation du complément.

Cependant, il est à noter que pour C4a, il a seulement été montré qu'il se lie à son récepteur avec une faible affinité et aucun récepteur spécifique n'a été identifié.

Pour sa part, le C5a est le plus puissant de ces peptides, c'est-à-dire qu'il favorise l'inflammation et est un puissant attractif chimio pour les neutrophiles, les macrophages et les monocytes.

Bien que les vertébrés inférieurs possèdent des systèmes de complément dont on pense qu'ils fonctionnent de manière similaire à ceux des mammifères, les récepteurs d'anaphylatoxine n'ont été caractérisés auparavant chez aucun vertébré non mammifère.

Caractéristiques

Les anaphyllotoxines sont générées à partir du clivage enzymatique au cours de l'activation du complément par des voies classiques, lectines ou alternatives.

Dans la cascade d'activation du complément, le clivage de C3 ou C5 par des convertases C3 ou C5 conduit à la génération d'un grand fragment, C3b ou C5b, et d'un petit fragment peptidique, C3a ou C5a.

C3b et C5b continuent la cascade d'activation du complément sur les surfaces microbiennes ou cellulaires, tandis que C3a et C5a sont libérés dans la phase fluide pour agir comme des anaphylatoxines, qui interviennent dans diverses actions biologiques.

Ils augmentent la perméabilité vasculaire, stimulent les contractions des muscles lisses et induisent la libération d'histamine par les mastocytes et les granules sécrétoires des granulocytes et des macrophages.

En outre, C5a, l'un des peptides les plus puissants, est un puissant chimioattractant pour les neutrophiles et autres leucocytes.

Les propriétés chimioattractantes n'ont pas encore été attribuées au C4a, alors que celles de C3a semblent cibler principalement les éosinophiles, les mastocytes et les cellules souches hémopoïétiques, la contraction des muscles lisses, l'augmentation de la perméabilité des capillaires sanguins et même le choc anaphylactique.

Résumé de la voie d'activation en cascade du complément. Par Perhelion, de Wikimedia Commons.

Association de C5a et C3a avec la pathogenèse

Bien que l'inflammation médiée par C5a et C3a joue un rôle important dans le contrôle des infections, un certain nombre d'études cliniques ont montré qu'elles sont également associées à la pathogenèse de diverses maladies inflammatoires et auto-immunes telles que la septicémie, le lupus érythémateux disséminé (LED), fausse couche, syndrome des anticorps antiphospholipides (APS), ischémie et asthme.

Ainsi, il a été suggéré que l'attaque des récepteurs et / ou ligands C5a et C3a pourrait réduire les réponses inflammatoires indésirables, ainsi que les lésions tissulaires dans certaines conditions pathologiques. C5a et C3a peuvent être des cibles thérapeutiques efficaces.

Récepteurs

En général, les anaphylatoxines exercent la majorité des activités biologiques par la liaison de trois récepteurs apparentés, c'est-à-dire; le récepteur C3a, le récepteur C5a et le récepteur de type C5a, C5L2.

Chez l'homme, trois types de récepteurs transmembranaires ont été identifiés qui médient les actions des anaphylatoxines: C3aR, qui se lie spécifiquement à C3a; le C5aR, qui se lie au C5a; et C5L2, pour lesquels les trois anaphylatoxines peuvent être des ligands.

Les deux premiers récepteurs sont couplés à des protéines G régulatrices, tandis que le récepteur C5L2 se confond avec les voies de signalisation médiées par la protéine G.

La distribution de ces récepteurs n'est pas limitée aux leucocytes. Ils sont également exprimés dans de nombreux types de cellules non myéloïdes, notamment les hépatocytes, les cellules épithéliales pulmonaires, les cellules endothéliales, les astrocytes cérébraux et les cellules microgliales.

Dans ces types de cellules, ils peuvent médier la participation des anaphylatoxines dans diverses affections neurologiques vasculaires, pulmonaires, régénératives et dégénératives.

Si les anaphylatoxines ne se lient pas à leurs récepteurs, elles sont rapidement digérées par les carboxypeptidases plasmatiques, qui éliminent le résidu arginine C-terminal de chaque peptide.

Les dérivés d'arginine sont inactifs ou ont des activités 10 à 1000 fois inférieures à celles des peptides natifs.

Systèmes complémentaires chez les vertébrés inférieurs

Les vertébrés inférieurs, tels que les reptiles, les amphibiens et les poissons, possèdent des systèmes complémentaires qui, à bien des égards, sont considérés comme fonctionnellement similaires à ceux des mammifères.

Des réponses immunitaires protectrices à médiation complémentaire, telles que la cytolyse et l'opsonisation, ont été démontrées chez certains de ces animaux.

Récemment, il a été démontré que le C3a du tunicier Ciona intestinalis possède des activités chimiotactiques pour les hémocytes de tunicier, suggérant la présence d'un récepteur C3aR chez ces animaux.

Les protochordés, pour leur part, peuvent ne pas avoir de C4a et C5a, on pense donc que la voie d'activation du complément classique, qui produit C4a et la voie lytique, qui génère C5a, sont absentes chez ces animaux.

Cependant, les poissons gnathostomiques possèdent toutes les voies d'activation du complément connues, et des molécules C3, C4 et C5 ont été identifiées à partir de plusieurs espèces de poissons. Fait intéressant, les poissons ont plusieurs isoformes de plusieurs des composants du complément, y compris C3, C2 / Bf, C4 et C5.

Bien que différentes fonctions aient été suggérées pour les isoformes C3, il reste à établir s'il existe différents récepteurs pour ces isoformes.

Références

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