AMINOSIDES: CLASSIFICATION, EFFETS, INDICATIONS, CONTRE-INDICATIONS - MÉDICAMENT - 2024

Les aminosides sont un groupe d'antibiotiques partageant les mêmes caractéristiques chimiques et pharmacologiques. Ils ont un effet bactéricide contre les bactéries aérobies à Gram négatif (bactéries qui se colorent en rose pâle et non en bleu foncé ou violet avec une coloration de Gram).

Le premier aminoside découvert était la streptomycine, en 1943. Plus tard, la tobramycine et la gentamicine sont apparues comme des antibiotiques anti-Gram négatifs efficaces. Dans les années 1970 (1970), des aminosides semi-synthétiques tels que l'amikacine, la nétilmicine et la dibekacine ont été développés.

Structure chimique de l'antibiotique streptomycine (Source: Edgar181 sur Wikipedia anglais via Wikimedia Commons)

La plupart des membres de cette famille ont dans leur structure un aminocyclitol (un alcool cyclique avec un groupe amino R-NH2) lié par une liaison glycosidique à un ou plusieurs sucres aminés, il s'agit donc en réalité d'aminosides-aminocyclitols.

Ces antibiotiques ne sont pas absorbés par voie orale, ils sont donc administrés par voie parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée) ou utilisés par voie topique. Ils sont éliminés par filtration glomérulaire sans être préalablement métabolisés.

Tous les membres de cette famille présentent un certain degré de néphrotoxicité (toxines rénales) et / ou d'ototoxicité (toxiques à la fois pour l'oreille et le système vestibulaire, ils peuvent provoquer des troubles de l'audition et de l'équilibre).

Ils sont généralement utilisés en association avec du bêta-lactame (une autre famille d'antibiotiques) et leur utilisation est généralement limitée aux infections sévères.

Ces antibiotiques sont contre-indiqués chez les patients qui ont développé des réactions allergiques à ces médicaments. Bien qu'ils passent dans le lait maternel, car ils ne sont pas absorbés par la voie intestinale (orale), ils sont considérés comme aptes à être administrés à la mère, si nécessaire, pendant la lactation.

Son utilisation pendant la grossesse n'est autorisée que dans les cas où les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques (catégorie de risque D).

Mécanisme d'action

Tous les aminosides inhibent la synthèse des protéines chez les bactéries sensibles. Ceux-ci adhèrent à l'unité 30S des ribosomes bactériens et inhibent sa fonction. Contrairement à la plupart des agents antimicrobiens qui inhibent la synthèse des protéines bactériostatiques, ceux-ci sont bactéricides.

«Bactériostatique» dérive du préfixe «bactérie» qui signifie bactérie et «stase» la terminaison grecque signifiant statique, sans changement. En médecine, les agents bactériostatiques sont utilisés pour réduire le métabolisme des bactéries et diminuer leur croissance et leur reproduction.

Si l'agent bactériostatique est éliminé par dissolution, les bactéries précédemment inhibées continueront à se développer. Un agent bactéricide est un agent capable de tuer les bactéries. Les aminosides sont bactéricides.

L'effet bactéricide des aminosides dépend de la concentration. Les aminosides pénètrent dans l'espace périplasmique des bactéries aérobies à Gram négatif par des canaux d'eau appelés aquaporines.

Le transport à travers la membrane cytoplasmique dépend du transport d'électrons et peut être inhibé ou bloqué par l'anaérobiose (absence d'oxygène), le calcium, le magnésium, le pH acide ou l'hyperosmolarité.

Une fois à l'intérieur de la cellule, les aminosides se lient aux polysomes (plusieurs ribosomes traduisant le même ARNm) au niveau de la sous-unité 30S. Ils interfèrent avec la synthèse des protéines générant un échec de lecture et une interruption précoce du processus de traduction de l'ARNm.

Cela génère des protéines défectueuses qui, lorsqu'elles sont insérées dans la membrane cellulaire, altèrent sa perméabilité, ce qui facilitera plus tard l'entrée ultérieure de ces antibiotiques. Plus tard, des fuites d'ions sont observées, suivies de molécules plus grosses jusqu'à ce que, avant la mort des bactéries, les protéines soient perdues.

Classification

Les aminosides sont classés en deux grands groupes selon qu'ils contiennent un aminocyclitol avec ou sans composant aminoside: les aminosides avec aminocyclitol et l'aminocyclitol sans aminoside.

Dans le premier groupe, qui sont ceux qui contiennent de l'aminocyclitol avec un composant aminoglycoside, il existe deux sous-groupes. Ces sous-groupes sont formés par les différents composants de l'aminocyclitol: la streptidine et la désoxystreptamine.

Structure chimique de l'aminoside Amikacin (Source: Brenton via Wikimedia Commons)

Ainsi, il existe un sous-groupe avec l'aminocyclitol streptidine et un autre avec l'aminocyclitol désoxystreptamine. Les aminosides les plus importants de chaque groupe sont indiqués ci-dessous.

Aminoside avec aminocyclitol

Aminocyclitol Streptidine: streptomycine

Aminocyclitol désoxystreptamine: dans ce groupe se trouvent la kanamycine, la gentamicine et d'autres familles.

Famille de la kanamycine:

- Kanamycine

- Amikacin

- Tobramycine

- Dibekacin

Famille de gentamicine:

- Gentamicine

- Sisomycine

- Netilmycine

- Isepamycine

Autres:

- Néomycine

- Paromomycine

Aminocyclitol sans aminoside: spectinomycine

Structure chimique de l'aminoside néomycine (Source: Ayacop via Wikimedia Commons)

Effets indésirables

Tous les aminosides sont potentiellement toxiques pour le système rénal, le système auditif et le système vestibulaire. Ces effets toxiques peuvent être réversibles ou irréversibles. Ces conséquences secondaires néfastes rendent l'administration et l'utilisation de ces antibiotiques difficiles.

Lorsqu'il est nécessaire de fournir un aminoside pendant de longues périodes et à des doses élevées, il est nécessaire de surveiller la fonction auditive, vestibulaire et rénale, car ces lésions sont réversibles dans les premiers stades.

- Ototoxicité

Lorsque des aminosides sont administrés, un dysfonctionnement du système auditif et du système vestibulaire peut survenir. Ces médicaments s'accumulent et se concentrent dans la périlymphe et l'endolymphe de l'oreille interne, en particulier lorsque des doses élevées sont utilisées.

La diffusion de ces liquides auriculaires dans le plasma est très lente et la demi-vie des aminosides dans l'oreille est 5 à 6 fois plus longue que dans le plasma sanguin. L'ototoxicité est plus fréquente chez les patients dont les concentrations plasmatiques sont constamment élevées.

À faibles doses, des lésions sont observées dans les cellules sensorielles de l'organe vestibulaire et de la cochlée, affectant les extrémités (stéréocils) des cellules ciliées. Avec des doses plus élevées, des dommages basaux sont observés dans ces cellules, jusqu'à générer une destruction des cellules sensorielles.

Lorsque les cellules sensorielles sont détruites, l'effet est irréversible et par conséquent des pertes auditives permanentes se produisent. Comme les cellules sensorielles cochléaires sont perdues avec l'âge, les patients âgés sont plus sensibles à l'ototoxicité avec l'utilisation de ces antibiotiques.

Des médicaments tels que le furosémide ou l'acide éthacrynique renforcent l'effet ototoxique des aminosides. Les deux médicaments sont des diurétiques de l'anse (augmentation du débit urinaire) utilisés pour traiter l'hypertension artérielle et l'œdème.

Malgré le fait que tous les aminosides peuvent affecter à la fois la fonction cochléaire et vestibulaire, il existe une toxicité préférentielle évidente.

Ainsi, la streptomycine et la gentamicine affectent préférentiellement le système vestibulaire, tandis que l'amikacine, la kanamycine et la néomycine affectent principalement la fonction auditive et la tobramycine affecte les deux fonctions de manière égale.

Symptômes de l'ototoxicité cochléaire

En tant que premier symptôme d'ototoxicité, des acouphènes à haute fréquence (sifflements ou bourdonnements non associés à un son provenant de l'extérieur) se produisent généralement. Si le traitement n'est pas suspendu, dans quelques jours les dégâts seront permanents.

Les acouphènes peuvent durer jusqu'à deux semaines, et comme la perception des sons haute fréquence est d'abord perdue, le patient n'est pas au départ conscient de sa perte auditive. Si le traitement se poursuit dans ces conditions, la perte auditive évolue pour développer des problèmes d'élocution.

Symptômes d'ototoxicité vestibulaire

Des maux de tête d'intensité modérée apparaissent initialement. Puis apparaissent des vomissements, des nausées et des problèmes d'équilibre postural pouvant persister pendant une à deux semaines. Les symptômes les plus importants sont le vertige en position verticale, avec des difficultés à s'asseoir ou à se tenir debout sans repères visuels.

Les symptômes aigus disparaissent brusquement et sont remplacés par des manifestations de labyrinthite chronique pendant une période d'environ deux mois. La compensation se produit progressivement et seuls les symptômes apparaissent lors de la fermeture des yeux. La récupération de cette phase nécessite 12 à 18 mois.

La plupart de ces patients se retrouvent avec un certain degré de dommages résiduels permanents. En l'absence de traitement spécifique des lésions vestibulaires, la suspension de l'aminoside aux premières manifestations cliniques est la seule mesure efficace pour éviter les lésions permanentes.

- Néphrotoxicité

Environ 8 à 25% des patients traités par un aminoside pendant plusieurs jours développent une insuffisance rénale réversible. Cette toxicité est le résultat de l'accumulation, de la concentration et de la rétention des aminosides dans les cellules du tubule rénal proximal.

Par conséquent, la structure et la fonction du tubule proximal sont modifiées. Une protéinurie modérée et des cylindres hyalins apparaissent initialement dans l'urine. Après plusieurs jours, une réduction du volume de filtration glomérulaire apparaît avec une légère augmentation des valeurs de créatinine plasmatique.

Les altérations rénales sont souvent réversibles, car le tubule proximal a la capacité de se régénérer. La toxicité rénale dépend de la quantité totale délivrée et dépend de l'aminoside utilisé.

La néomycine est l'un des aminosides qui présente une plus grande toxicité rénale, car elle est concentrée dans le cortex rénal en des quantités beaucoup plus importantes que les autres aminosides.

- Neurotoxicité et autres effets toxiques

D'autres effets toxiques moins fréquents ont été décrits, parmi lesquels le blocage neuromusculaire qui peut provoquer des problèmes respiratoires et / ou une paralysie de certains muscles. Altérations de la fonction du nerf optique avec l'apparition de scotomes, qui sont des zones temporaires de cécité et de névrite périphérique.

Résistance aux aminosides

La résistance des microorganismes aux aminosides peut être due à l'une des causes suivantes: 1) Les membranes des bactéries sont imperméables à ces antibiotiques 2) les ribosomes de ces bactéries ont une faible affinité pour l'antibiotique 3) les bactéries synthétisent des enzymes qui ils inactivent l'aminoside.

Les deux premières causes expliquent la résistance naturelle aux aminosides. En revanche, l'inactivation enzymatique explique la résistance acquise qui a été cliniquement décrite avec l'utilisation des aminosides.

Les gènes pour la synthèse de ces enzymes sont transmis par des plasmides. Les plasmides sont des structures circulaires d'ADN extrachromosomique. Ces plasmides sont largement distribués dans la nature, mais surtout dans les bactéries autour des environnements hospitaliers.

Les plasmides codent pour de nombreuses enzymes et ceux-ci inactivent les aminosides. Étant donné que les enzymes qui inactivent chaque aminoside sont différentes, la résistance pour l'un ne conduit pas nécessairement à la résistance pour l'autre.

Cependant, bien que cela soit vrai pour la streptomycine et la gentamicine, en cas de résistance à la gentamicine (car l'enzyme qui la cause est bifonctionnelle), la résistance à la tobramycine, à l'amikacine, à la kanamycine et à la nétilmicine se présentera de manière concomitante.

Les indications

Bien que des antibiotiques moins toxiques aient été développés, l'utilisation d'aminosides continue d'être un outil important pour lutter contre les infections sévères causées par des entérocoques ou des streptocoques.

La gentamicine, l'amikacine, la tobramycine et la nétilmicine ont un large spectre contre les bactéries aérobies à Gram négatif. La kanamycine et la streptomycine ont un spectre plus étroit et ne doivent pas être utilisées pour Pseudomonas aeruginosa ou Serratia spp.

La gentamicine est utilisée avec la pénicilline ou la vancomycine pour les streptocoques et les entérocoques. La tobramycine est utilisée pour Pseudomonas aeruginosa et certaines espèces de Proteus. Pour les infections nosocomiales (infections hospitalières), l'amikacine et la nétilmicine sont utilisées.

Bien que ce qui précède représente les indications les plus fréquentes des aminosides, l'utilisation rationnelle de ces antibiotiques doit être basée sur la culture et l'antibiogramme de l'agent incriminé.

Contre-indications

Les aminosides sont contre-indiqués chez les patients présentant des réactions allergiques à ces antibiotiques. Ils ne doivent pas être utilisés en cas de maladies causées par des germes résistants. Ils ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse s'il existe des alternatives moins toxiques.

Il existe des contre-indications relatives chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et / ou de problèmes d'audition.

Références

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