RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES: STRUCTURE, TYPES ET LEURS FONCTIONS, ANTAGONISTES - LA BIOLOGIE - 2025

Les récepteurs muscariniques sont des molécules médiatrices des actions de l'acétylcholine (ACh) et se situent dans la membrane postsynaptique des synapses dans lesquelles ledit neurotransmetteur est libéré; son nom vient de sa sensibilité à l'alcaloïde muscarine produit par le champignon Amanita muscaria.

Dans le système nerveux central, il existe plusieurs assemblages neuronaux dont les axones libèrent de l'acétylcholine. Certains d'entre eux se retrouvent dans le cerveau lui-même, tandis que la plupart constituent les voies motrices du muscle squelettique ou les voies effectrices du système nerveux autonome pour les glandes et les muscles cardiaques et lisses.

Le neurorécepteur acétylcholine pendant la synapse et ses récepteurs respectifs dans la membrane postsynaptique (Source: utilisateur: Pancrat via Wikimedia Commons)

L'acétylcholine libérée au niveau des jonctions neuromusculaires du muscle squelettique active les récepteurs cholinergiques appelés récepteurs nicotiniques, en raison de leur sensibilité à l'alcaloïde nicotine, et que l'on retrouve également dans les synapses ganglionnaires du système nerveux autonome (SNA).

Les neurones postganglionnaires de la division parasympathique de ce système exercent leurs fonctions en libérant de l'acétylcholine, qui agit sur les récepteurs cholinergiques muscariniques situés sur les membranes des cellules effectrices, et en induisant des modifications électriques en eux dues aux changements de perméabilité de leurs canaux ioniques.

Structure chimique du neurotransmetteur acétylcholine (Source: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Structure

Les récepteurs muscariniques appartiennent à la famille des récepteurs métabotropes, terme qui désigne les récepteurs qui ne sont pas proprement des canaux ioniques, mais plutôt des structures protéiques qui, lorsqu'elles sont activées, déclenchent des processus métaboliques intracellulaires qui modifient l'activité des véritables canaux.

Le terme sert à les différencier des récepteurs ionotropes, véritables canaux ioniques qui s'ouvrent ou se ferment par l'action directe du neurotransmetteur, comme c'est le cas des récepteurs nicotiniques déjà mentionnés dans les plaques neuromusculaires du muscle squelettique.

Au sein des récepteurs métabotropes, les récepteurs muscariniques sont inclus dans le groupe connu sous le nom de récepteurs couplés aux protéines G, car selon leur type, leur action est médiée par certains variants de ladite protéine, tels que Gi, un inhibiteur de l'adényl cyclase, et Gq ou G11 qui activer la phospholipase C (PLC).

Les récepteurs muscariniques sont de longues protéines membranaires intégrales; Ils ont sept segments transmembranaires composés d'hélices alpha, qui traversent séquentiellement la bicouche lipidique membranaire. A l'intérieur, du côté cytoplasmique, ils s'associent à la protéine G correspondante qui transforme l'interaction ligand-récepteur.

Types de récepteurs muscariniques et leurs fonctions

Au moins 5 types de récepteurs muscariniques ont été identifiés et sont désignés par la lettre M suivie d'un nombre, à savoir: M1, M2, M3, M4 et M5.

Les récepteurs M1, M3 et M5 forment la famille M1 et se caractérisent par leur association avec les protéines Gq ou G11, tandis que les récepteurs M2 et M4 sont de la famille M2 et sont associés à la protéine Gi.

- Récepteurs M1

On les trouve principalement dans le système nerveux central, dans les glandes exocrines et dans les ganglions du système nerveux autonome. Ils sont couplés à la protéine Gq, qui active l'enzyme phospholipase C, qui convertit le phosphatidyl inositol (PIP2) en inositol triphosphate (IP3), qui libère du Ca ++ intracellulaire, et le diacylglycérol (DAG), qui active la protéine kinase C.

- Récepteurs M2

Ils se trouvent principalement dans le cœur, principalement dans les cellules du nœud sino-auriculaire, sur lesquels ils agissent en diminuant leur fréquence de décharge, comme décrit ci-dessous.

Automatisme cardiaque

Les récepteurs M2 ont été étudiés plus en profondeur au niveau du nœud sino-auriculaire (SA) du cœur, lieu où se manifeste normalement l'automaticité qui produit périodiquement les excitations rythmiques responsables de l'activité mécanique cardiaque.

Les cellules du nœud sino-auriculaire, après chaque potentiel d'action (PA) qui déclenche une systole cardiaque (contraction), se repolarisent et reviennent au niveau d'environ -70 mV. Mais la tension ne reste pas à cette valeur, mais subit une dépolarisation progressive jusqu'à un niveau seuil qui déclenche un nouveau potentiel d'action.

Cette dépolarisation progressive est due à des changements spontanés des courants ioniques (I) qui incluent: réduction de la sortie K + (IK1), apparition d'un courant d'entrée de Na + (If) puis une entrée de Ca ++ (ICaT), jusqu'à il atteint le seuil et un autre courant Ca ++ (ICaL) est déclenché, responsable du potentiel d'action.

Si la sortie K + (IK1) est très faible et que les courants d'entrée Na + (If) et Ca ++ (ICaT) sont élevés, la dépolarisation se produit plus rapidement, le potentiel d'action et la contraction se produisent plus tôt, et la fréquence la fréquence cardiaque est plus élevée. Des modifications contraires de ces courants abaissent la fréquence.

Les changements métabotropes induits par la norépinéphrine (sympathique) et l'acétylcholine (parasympathique) peuvent altérer ces courants. CAMP active directement les canaux If, la protéine kinase A (PKA) phosphoryle et active les canaux Ca ++ de ICaT, et le groupe βγ de la protéine Gi active la sortie K +.

Action muscarinique M2

Lorsque l'acétylcholine libérée par les terminaisons postganglionnaires des fibres cardiaques vagales (parasympathiques) se lie aux récepteurs muscariniques M2 des cellules du nœud sino-auriculaire, la sous-unité αi de la protéine Gi change son PIB pour le GTP et se sépare, libérant le bloc. βγ.

La sous-unité αi inhibe l'adényl cyclase et réduit la production d'AMPc, ce qui réduit l'activité des canaux If et PKA. Ce dernier fait réduit la phosphorylation et l'activité des canaux Ca ++ pour ICaT; le résultat est une réduction des courants dépolarisants.

Le groupe formé par les sous-unités βγ de la protéine Gi active un courant K + vers l'extérieur (IKACh) qui tend à contrecarrer les entrées de Na + et Ca ++ et abaisse le taux de dépolarisation.

Le résultat global est une réduction de la pente de dépolarisation spontanée et une réduction de la fréquence cardiaque.

- Récepteurs M3

Schéma du récepteur Muscarinic M3 (Source: Takuma-sa via Wikimedia Commons)

Ils peuvent être trouvés dans les muscles lisses (système digestif, vessie, vaisseaux sanguins, bronches), dans certaines glandes exocrines et dans le système nerveux central.

Ils sont également couplés à la protéine Gq et, au niveau pulmonaire, peuvent provoquer une bronchoconstriction, tout en agissant sur l'endothélium vasculaire, ils libèrent de l'oxyde nitrique (NO) et provoquent une vasodilatation.

- Récepteurs M4 et M5

Ces récepteurs sont moins caractérisés et étudiés que les précédents. Sa présence dans le système nerveux central et dans certains tissus périphériques a été signalée, mais ses fonctions ne sont pas clairement établies.

Antagonistes

L'antagoniste universel de ces récepteurs est l'atropine, un alcaloïde extrait de la plante Atropa belladonna, qui s'y lie avec une forte affinité, ce qui représente un critère pour les différencier des récepteurs nicotiniques insensibles à cette molécule.

Il existe un grand nombre d'autres substances antagonistes qui se lient à différents types de récepteurs muscariniques avec différentes affinités. La combinaison de différentes valeurs d'affinité pour certains d'entre eux a justement servi à l'inclusion de ces récepteurs dans l'une ou l'autre des catégories décrites.

Une liste partielle d'autres antagonistes comprendrait: pirenzépine, méthoctramine, 4-DAMP, himbazine, AF-DX 384, tripitramine, darifénacine, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 et MT7; toxines que ces derniers contenaient respectivement dans les poisons des mambas verts et noirs.

Les récepteurs M1, par exemple, ont une sensibilité élevée pour la pirenzépine; les M2 par tryptramine, méthoctramine et himbazine; les M3 par 4-DAMP; les M4 sont étroitement liés à la toxine MT3 et également à l'himbacine; Les M5 sont très similaires aux M3, mais par rapport à eux, ils sont moins liés par AQ RA 741.

Références

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