- Les types
- Caractéristiques des deux gènes et de leurs produits enzymatiques
- COX-1
- COX-2
- Réaction
- Les inhibiteurs
- Références
Les cyclooxygénases (COX), également appelées Prostaglandine H synthases ou synthases Prostaglandine endoperoxyde, les oxygénases sont des enzymes appartenant à la superfamille des myéloperoxydases d'acides gras et se retrouvent chez tous les vertébrés.
Les cyclooxygénases sont des enzymes bifonctionnelles, car elles ont deux activités catalytiques différentes: une activité cyclooxygénase et une activité peroxydase, qui leur permettent de catalyser la bis-oxygénation et la réduction de l'acide arachidonique pour former la prostaglandine.
Réaction catalysée par les enzymes cyclooxygénases (Source: Pancrat via Wikimedia Commons)
Ils n'ont pas été trouvés dans les plantes, les insectes ou les organismes unicellulaires, mais dans les cellules de vertébrés, ces enzymes sont situées principalement dans la membrane du réticulum endoplasmique, avec des rapports de leur présence dans l'enveloppe nucléaire, les corps lipidiques, les mitochondries, les structures filamenteuses, vésicules, etc.
Les premières détections des produits synthétisés par les cyclooxygénases ont été faites dans les fluides séminal, c'est pourquoi on a d'abord pensé qu'il s'agissait de substances produites dans la prostate, c'est pourquoi on les appelait «prostaglandines».
Aujourd'hui, il est connu que les prostaglandines sont synthétisées dans tous les tissus des animaux vertébrés et même dans des organismes sans glandes prostatiques, et que les différents isomères de ces molécules ont des fonctions différentes dans différents processus physiologiques et pathologiques tels que la fièvre, la sensibilité à douleur ou algésie, inflammation, thrombose, mitogenèse, vasodilatation et vasoconstriction, ovulation. fonction rénale, etc.
Les types
L'existence de deux types de cyclooxygénases a été rapportée chez les animaux vertébrés. Le premier à être découvert et purifié est connu sous le nom de COX-1 ou simplement COX, et il a été purifié pour la première fois en 1976 à partir des vésicules séminales de moutons et de vaches.
La deuxième cyclooxygénase découverte chez les eucaryotes était la COX-2 en 1991. À ce jour, tous les animaux vertébrés, y compris les poissons cartilagineux, les poissons osseux, les oiseaux et les mammifères, se sont avérés posséder deux gènes codant pour des enzymes. BARREUR.
L'un d'eux, COX-1, code pour la cyclooxygénase 1, qui est constitutive, tandis que le gène COX-2 code pour la cyclooxygénase 2 inductible.
Caractéristiques des deux gènes et de leurs produits enzymatiques
Les enzymes COX-1 et COX-2 sont assez similaires, ce qui signifie une similitude de 60 à 65% entre leurs séquences d'acides aminés.
Les gènes orthologues COX-1 (gènes de différentes espèces qui ont la même origine) dans toutes les espèces d'animaux vertébrés produisent des protéines COX-1 qui partagent jusqu'à 95% de l'identité de leurs séquences d'acides aminés, ce qui est également vrai pour le orthologues de COX-2, dont les produits partagent 70 à 90% d'identité.
Les cnidaires et les giclées de mer ont également deux gènes COX, mais ceux-ci sont différents de ceux d'autres animaux, de sorte que certains auteurs émettent l'hypothèse que ces gènes pourraient avoir surgi lors d'événements de duplication indépendants du même ancêtre commun.
COX-1
Le gène COX-1 pèse environ 22 kb et est exprimé de manière constitutive pour coder la protéine COX-1, qui a plus ou moins 600 résidus d'acides aminés avant d'être traité, car il a un peptide signal hydrophobe après élimination qui donne une protéine d'environ 576 acides aminés.
Cette protéine se trouve principalement dans le réticulum endoplasmique et sa structure générale se présente sous la forme d'un homodimère, c'est-à-dire de deux chaînes polypeptidiques identiques qui s'associent pour former la protéine active.
COX-2
Le gène COX -2, en revanche, pèse environ 8 kb et son expression est induite par les cytokines, les facteurs de croissance et d'autres substances. Il code pour l'enzyme COX-2 qui a, y compris le peptide signal, 604 résidus d'acides aminés et 581 après traitement.
Cette enzyme est également homodimérique et se trouve entre le réticulum endoplasmique et l'enveloppe nucléaire.
Structure moléculaire de la cyclooxygénase de type 2 (COX-2) (Source: Cytochrome c sur Wikipedia anglais via Wikimedia Commons)
A partir de l'analyse de leurs structures, il a été déterminé que les enzymes COX-1 et COX-2 possèdent à leur extrémité N-terminale et dans le site adjacent au peptide signal, un «module» unique de facteur de croissance épidermique (EGF, du Facteur de croissance épidermique anglais).
Dans ce module, il y a des ponts ou ponts disulfure hautement conservés, qui fonctionnent comme un "domaine de dimérisation" entre les deux polypeptides de chaque enzyme homodimère.
Les protéines ont également des hélices amphipathiques qui facilitent l'ancrage à l'une des couches de la membrane. De plus, le domaine catalytique des deux a deux sites actifs, l'un avec une activité cyclooxygénase et l'autre avec une activité peroxydase.
Les deux enzymes sont des protéines hautement conservées, avec peu de différences significatives entre les différentes espèces en ce qui concerne la dimérisation et les mécanismes de liaison à la membrane, ainsi que certaines caractéristiques de leurs domaines catalytiques.
Les protéines COX possèdent en outre des sites de glycosylation essentiels à leur fonction et absolument conservés.
Réaction
Les enzymes cyclooxygénases 1 et 2 sont responsables de la catalyse des deux premières étapes de la biosynthèse des prostaglandines, qui commencent par la conversion de l'acide arachidonique en précurseurs de prostaglandine appelés hydropéroxy-endoperoxyde PGG2.
Pour que ces enzymes remplissent leurs fonctions, elles doivent d'abord être activées par un processus dépendant de leur activité peroxydase. En d'autres termes, son activité principale dépend de la réduction d'un substrat peroxyde (médiée par le site actif peroxydase) pour que l'oxydation du fer associé au groupe hème qui sert de cofacteur se produise.
L'oxydation du groupe hème provoque la formation d'un radical tyrosyle dans le site actif de la cyclooxygénase, qui active l'enzyme et favorise l'initiation de la réaction de la cyclooxygénase. Cette réaction d'activation ne peut se produire qu'une seule fois, car le radical tyrosyle est régénéré lors de la dernière réaction de la voie.
Les inhibiteurs
Les cyclooxygénases sont impliquées dans la synthèse des prostaglandines, qui sont des hormones ayant des fonctions dans la protection de la muqueuse intestinale, dans l'agrégation des plaquettes et dans la régulation de la fonction rénale, en plus de participer aux processus d'inflammation, de douleur et fièvre.
Étant donné que ces enzymes sont essentielles à la production de ces hormones, en particulier celles liées aux processus inflammatoires, de nombreuses études pharmacologiques se sont concentrées sur l'inhibition des cyclooxygénases.
Structure moléculaire de la cyclooxygénase 1 liée à l'ibuprofène (Source: Fvasconcellos 5 mai 2007 via Wikimedia Commons)
Ainsi, il a été montré que le mécanisme d'action de nombreux anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à l'acétylation irréversible ou réversible (inhibitrice) du site actif de la cyclooxygénase sur ces enzymes.
Ces médicaments comprennent le piroxicam, l'ibuprofène, l'aspirine, le flurbiprofène, le diclofénac, le naproxène et autres.
Références
- Mise en bouteille, RM (2006). Inhibiteurs des cyclooxygénases: mécanismes, sélectivité et utilisations. Journal de physiologie et pharmacologie, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV et Simmons, DL (2004). Les cyclooxygénases. Biologie du génome, 5 (9), 241.
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- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L. et Fulton, AM (2002). Les inhibiteurs de la cyclooxygénase bloquent la croissance cellulaire, augmentent le céramide et inhibent le cycle cellulaire. Recherche et traitement du cancer du sein, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, Californie et Marnett, LJ (2009). Cyclooxygénases: aperçus structurels et fonctionnels. Journal of lipid research, 50 (supplément), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS et Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 ET 2. Revue annuelle de pharmacologie et toxicologie, 38 (1), 97-120.