CASPASE: STRUCTURE, TYPES ET FONCTIONS - LA BIOLOGIE - 2025

Les caspases sont des protéines effectrices voie de mort cellulaire programmée ou apoptose. Ils appartiennent à une famille de protéases hautement conservées dépendant de la cystéine et spécifiques de l'aspartate, d'où leur nom provient.

Ils emploient un résidu de cystéine dans leur site actif comme nucléophile catalytique pour cliver des substrats protéiques avec des résidus d'acide aspartique dans leurs structures et cette fonction est cruciale pour l'exécution du programme apoptotique.

Structure de la caspase-3 (Source: Jawahar Swaminathan et le personnel MSD de l'Institut européen de bioinformatique via Wikimedia Commons)

L'apoptose est un événement extrêmement important dans les organismes multicellulaires, car elle joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie et de l'intégrité tissulaire.

Le rôle des caspases dans l'apoptose contribue aux processus critiques d'homéostasie et de réparation, ainsi qu'au clivage des composants structurels qui aboutissent au démantèlement ordonné et systématique de la cellule mourante.

Ces enzymes ont d'abord été décrites chez C. elegans, puis des gènes apparentés ont été trouvés chez des mammifères, où leurs fonctions ont été établies par différentes approches génétiques et biochimiques.

Structure

Chaque caspase active dérive du traitement et de l'auto-association de deux pro-caspases zymogènes précurseurs. Ces précurseurs sont des molécules tripartites avec une activité catalytique «dormante» et un poids moléculaire allant de 32 à 55 kDa.

Les trois régions sont appelées p20 (grand domaine central interne de 17-21 kDa et contenant le site actif de la sous-unité catalytique), p10 (domaine C-terminal de 10-13 kDa également connu sous le nom de petite sous-unité catalytique) et domaine DD. (domaine de la mort, 3-24 kDa, situé à l'extrémité N-terminale).

Dans certaines pro-caspases, les domaines p20 et p10 sont séparés par une petite séquence d'espacement. Les prodomaines de la mort ou DD à l'extrémité N-terminale ont 80 à 100 résidus qui constituent les motifs structuraux de la superfamille impliquée dans la transduction des signaux apoptotiques.

Le domaine DD, à son tour, est divisé en deux sous-domaines: le domaine de mort effecteur (DED) et le domaine de recrutement des caspases (CARD), qui sont constitués de 6-7 hélices α-amphipathiques antiparallèles qui interagissent avec d'autres protéines par des interactions électrostatiques ou hydrophobes.

Les caspases possèdent de nombreux résidus conservés qui sont responsables de l'établissement global de la structure et de leur interaction avec les ligands pendant l'assemblage et le traitement des zymogènes, ainsi qu'avec d'autres protéines régulatrices.

Les pro-caspases 8 et 10 possèdent deux domaines DED disposés en tandem dans leur pro-domaine. Les pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11 et 12 possèdent un domaine CARD. Les deux domaines sont responsables du recrutement des caspases initiateurs vers les complexes d'induction de la mort ou de l'inflammation.

Activation

Chaque pro-caspase est activée en répondant à des signaux spécifiques et par un traitement protéolytique sélectif au niveau de résidus d'acide aspartique spécifiques. Le traitement se termine par la formation de protéases homodimériques qui initient le processus apoptotique.

Les caspases initiateurs sont activées par dimérisation, tandis que celles effectrices sont activées par clivage des inter-domaines. Il existe deux voies pour l'activation des caspases; l'extrinsèque et l'intrinsèque.

La voie extrinsèque ou voie médiée par le récepteur de la mort implique la participation du complexe de signalisation de la mort en tant que complexe activateur pour les pro-caspases-8 et 10.

La voie intrinsèque ou la voie à médiation mitochondriale utilise l'apoptosome comme complexe activateur de la pro-caspase-9.

Les types

Les mammifères ont environ 15 caspases différentes, issues de la même famille génétique. Cette superfamille englobe d'autres sous-familles qui sont catégorisées en fonction de la position des pro-domaines et de leurs fonctions.

Typiquement, 3 sous-classes de caspases sont connues chez les mammifères:

1-Caspases inflammatoires ou du groupe I: caspases à grands pro-domaines (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 et caspase-14) qui ont un rôle fondamental dans la maturation des cytokines et dans la réponse inflammatoire.

2-Apoptosis initiateur ou caspases du groupe II: ils ont un pro-domaine long (plus de 90 acides aminés) contenant soit un domaine DED (caspase-8 et caspase-10) soit un domaine de recrutement de caspase (caspase-2 et caspase-9)

Caspases 3-effectrices ou groupe III: elles ont des pro-domaines courts (20-30 acides aminés).

Caractéristiques

La plupart des fonctions des caspases individuelles ont été élucidées au moyen d'expériences de silençage génique ou d'obtention de mutants, établissant des fonctions particulières pour chacune.

Fonctions apoptotiques

Bien qu'il existe des voies apoptotiques indépendantes de la caspase, ces enzymes sont essentielles pour de nombreux événements de mort cellulaire programmée, nécessaires au développement correct de la plupart des systèmes d'organismes multicellulaires.

Dans les processus apoptotiques, les caspases initiatrices sont les caspases -2, -8, -9 et -10, tandis que parmi les caspases effectrices se trouvent les caspases -3, -6 et -7.

Ses cibles intracellulaires spécifiques comprennent la lame nucléaire et les protéines du cytosquelette, dont le clivage favorise la mort cellulaire.

Fonctions non apoptotiques

Les caspases ne jouent pas seulement un rôle apoptotique dans la cellule, puisque l'activation de certaines de ces enzymes a été démontrée en l'absence de processus de mort cellulaire. Son rôle non apoptotique implique des fonctions protéolytiques et non protéolytiques.

Ils participent au traitement protéolytique des enzymes afin d'éviter le démantèlement cellulaire; ses cibles comprennent des protéines telles que les cytokines, les kinases, les facteurs de transcription et les polymérases.

Ces fonctions sont possibles grâce au traitement post-traductionnel des pro-caspases ou de leurs cibles protéolytiques, à la séparation spatiale des enzymes entre les compartiments cellulaires, ou à la régulation par d'autres protéines effectrices en amont.

Fonction immunitaire

Certaines caspases sont impliquées dans le traitement de facteurs importants du système immunitaire, comme c'est le cas de la caspase-1, qui transforme la pro-interleukine-1β pour former l'IL-1β mature, qui est un médiateur clé de la réponse inflammatoire.

La caspase-1 est également responsable du traitement d'autres interleukines telles que l'IL-18 et l'IL-33, qui participent à la réponse inflammatoire et à la réponse immunitaire innée.

Dans la prolifération cellulaire

À bien des égards, les caspases sont impliquées dans la prolifération cellulaire, en particulier dans les lymphocytes et d'autres cellules du système immunitaire, la caspase-8 étant l'une des enzymes les plus importantes impliquées.

La caspase-3 semble également avoir des fonctions dans la régulation du cycle cellulaire, car elle est capable de traiter l'inhibiteur de la kinase dépendant de la cycline (CDK) p27, qui contribue à la progression de l'induction du cycle cellulaire.

Autres fonctions

Certaines caspases participent à la progression de la différenciation cellulaire, notamment des cellules entrant dans un état post-mitotique, parfois considéré comme un processus d'apoptose incomplète.

La caspase-3 est essentielle pour la bonne différenciation des cellules musculaires, et d'autres caspases sont également impliquées dans la différenciation des myéloïdes, des monocytes et des érythrocytes.

Références

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