CALMODULINE: STRUCTURE, FONCTIONS ET MÉCANISME D'ACTION - LA BIOLOGIE - 2025

La calmoduline est un terme qui signifie «protéine modulée par le calcium» et se réfère à une petite protéine intracellulaire qui a la propriété de se lier à l'ion calcium (Ca ++) et de médiatiser nombre de ses actions intracellulaires. L'origine du mot vient de la combinaison des mots anglais «calcium», «modulated» et «protein» qui, lorsqu'ils sont réunis, dérivent de CAL cium MODUL ated prote IN.

Parmi les éléments minéraux entrant dans la constitution des organismes animaux, le calcium, suivi du phosphore, est de loin le plus abondant, car l'os est formé par le dépôt dans sa matrice de grandes quantités de sels minéraux formé à partir de cet ion.

Schéma de la calmoduline et de ses sites de liaison au calcium (Source: PDB via Wikimedia Commons)

Bien entendu, ces sels minéraux de calcium sont essentiels à la constitution et à la conformation du système squelettique des vertébrés, mais c'est la forme ionisée du calcium (Ca ++) en solution dans les fluides corporels qui acquiert une importance physiologique pertinente pour la vie des animaux. organismes.

Ce cation, avec deux charges électriques positives en excès dans sa structure, peut agir comme un transporteur de courant en se déplaçant à travers la membrane cellulaire et en modifiant son niveau de potentiel électrique dans de nombreuses cellules excitables du corps, principalement dans le muscle cardiaque.

Mais d'une plus grande pertinence physiologique est le fait que de nombreuses réactions de régulation cellulaire déclenchées par des stimuli externes, tels que les neurotransmetteurs, les hormones ou d'autres facteurs physiques ou biochimiques, sont des espèces de cascades métaboliques dans lesquelles plusieurs protéines participent séquentiellement, dont certaines sont des enzymes qui ont besoin de calcium pour leur activation ou leur inactivation.

On dit alors dans ces cas que le calcium agit comme un second messager dans une cascade métabolique destinée à avoir un résultat final qui serait comme la réponse cellulaire nécessaire pour satisfaire un besoin détecté à un niveau différent de celui de la cellule elle-même, et qu'il nécessite la sienne cette réponse particulière.

Le calcium peut agir directement sur sa cible biochimique pour influencer son activité, mais il nécessite souvent la participation d'une protéine avec laquelle il doit se lier pour exercer son effet sur la ou les protéines à modifier. La calmoduline est l'une de ces protéines médiateurs.

Structure

La calmoduline, très omniprésente, puisqu'elle est exprimée dans presque tous les types cellulaires d'organismes eucaryotes, est une petite protéine acide d'un poids moléculaire d'environ 17 kDa, dont la structure est hautement conservée parmi les espèces.

Il s'agit d'une protéine monomère, c'est-à-dire qu'elle est constituée d'une seule chaîne polypeptidique, qui à ses extrémités terminales prend la forme de domaines globulaires reliés par une hélice alpha. Chaque domaine globulaire a deux motifs connus sous le nom de main EF (main EF) qui sont typiques des protéines de liaison au calcium.

Calmoduline liée à quatre ions calcium (Source: Webridge via Wikimedia Commons)

Ces motifs topologiques «main EF» représentent une sorte de structures supersecondaires; Ils sont liés les uns aux autres, dans chaque domaine globulaire, par une région de grande flexibilité et dans chacun d'eux il y a un site de liaison pour Ca ++, qui donne 4 sites au total pour chaque molécule de calmoduline.

La liaison des ions calcium chargés positivement est rendue possible par la présence de résidus d'acides aminés avec des chaînes latérales chargées négativement au niveau des sites de liaison au calcium de la calmoduline. Ces résidus sont trois aspartates et un glutamate.

Fonctions de la calmoduline

Toutes les fonctions connues jusqu'à présent de la calmoduline sont encadrées au sein d'un ensemble d'actions favorisées par les augmentations du calcium cytosolique produites par son entrée depuis l'espace extracellulaire ou sa sortie des dépôts intracellulaires: mitochondries et réticulum endoplasmique.

Bon nombre des actions du calcium sont réalisées par cet ion agissant directement sur ses protéines cibles, qui peuvent être de différents types et fonctions. Certaines de ces protéines ne peuvent pas être directement influencées, mais nécessitent du calcium pour se lier à la calmoduline et c'est ce complexe qui agit sur la protéine influencée par l'ion.

Ces protéines cibles sont dites dépendantes du calcium-calmoduline et comprennent des dizaines d'enzymes, telles que des protéines kinases, des protéines phosphatases, des nucléotides cyclases et des phosphodiestérases; tous impliqués dans une myriade de fonctions physiologiques qui comprennent:

- Le métabolisme

- Le transport de particules

- Mobilité viscérale

- La sécrétion de substances

- Fécondation des ovules

- Expression génétique

- Proliferation cellulaire

- L'intégrité structurelle des cellules

- Communication intercellulaire, etc.

Parmi les protéines kinases dépendantes de la calmoduline, on citera: la myosine kinase à chaîne légère (MLCK), la phosphorylase kinase et les Ca ++ / calmoduline kinases I, II et III.

Ainsi, l'information codée par les signaux calciques (augmentation ou diminution de sa concentration intracellulaire) est «décodée» par celle-ci et d'autres protéines liant le calcium, qui convertissent les signaux en changements biochimiques; en d'autres termes, la calmoduline est une protéine intermédiaire dans les processus de signalisation dépendant du calcium.

Mécanisme d'action

La calmoduline est une protéine très polyvalente, car ses protéines «cibles» sont considérablement diverses en forme, séquence, taille et fonction. Puisqu'il s'agit d'une protéine qui fonctionne comme un «capteur» d'ions calcium, son mécanisme d'action dépend des changements induits dans sa structure et / ou sa conformation une fois qu'elle se lie à quatre de ces ions.

Ses mécanismes d'action peuvent être illustrés en passant brièvement en revue sa participation à quelques processus physiologiques tels que la contraction du muscle lisse viscéral et l'adaptation aux odeurs subies par les cellules ciliées de la muqueuse olfactive du nez.

Calmoduline et contraction des muscles lisses

Structure des ponts croisés myosine 1A et calmoduline dans les faisceaux d'actine des microvillosités. Source: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

La contraction des muscles squelettiques et cardiaques est déclenchée lorsque l'augmentation du Ca ++ cytosolique atteint des niveaux supérieurs à 10-6 mol / l et que cet ion se lie à la troponine C, qui subit des changements allostériques qui affectent la tropomyosine. À son tour, la tropomyosine se déplace, exposant ses sites de liaison à la myosine dans l'actine, provoquant le déclenchement du processus contractile.

La troponine C n'existe pas dans le muscle lisse et l'augmentation du Ca ++ au-dessus du niveau indiqué favorise sa liaison avec la calmoduline. Le complexe Ca-calmoduline active la myosine chaîne légère kinase (MLCK), qui à son tour phosphoryle cette chaîne légère, active la myosine et déclenche le processus contractile.

L'augmentation du Ca ++ se produit par son entrée par l'extérieur ou sa sortie du réticulum sarcoplasmique par l'action de l'inositol triphosphate (IP3) libéré par la phospholipase C dans la cascade activée par des récepteurs couplés à la protéine Gq. La relaxation se produit lorsque le Ca ++, par l'action de transporteurs, est éliminé du cytosol et retourne à ses sites d'origine.

Une différence importante entre les deux types de contraction est que dans les muscles striés (cardiaques et squelettiques) Ca ++ induit des changements allostériques en se liant à sa protéine, la troponine, tandis que dans les muscles lisses, les changements produits par Ca-calmoduline sont covalents et impliquent phosphorylation de la myosine.

Par conséquent, une fois l'action du Ca ++ terminée, la participation d'une autre enzyme est nécessaire pour éliminer le phosphate ajouté par la kinase. Cette nouvelle enzyme est la myosine phosphatase à chaîne légère (MLCP) dont l'activité ne dépend pas de la calmoduline, mais est régulée par d'autres voies.

En réalité, le processus contractile du muscle lisse ne cesse pas complètement, mais le degré de contraction reste à un niveau intermédiaire en raison de l'équilibre des actions des deux enzymes, le MLCK contrôlé par Ca ++ et la calmoduline, et le MLCP soumis à d'autres contrôles réglementaires.

Adaptation dans les capteurs olfactifs

La sensation odorante est déclenchée lorsque des récepteurs olfactifs situés dans les cils des cellules situées à la surface de la muqueuse olfactive sont activés.

Ces récepteurs sont couplés à une protéine G hétérotrimérique appelée «Golf» (protéine G olfactive), qui comporte trois sous-unités: «αolf», «ß» et «γ».

Lorsque les récepteurs olfactifs sont activés en réponse à une odeur, les sous-unités de cette protéine se dissocient et la sous-unité «αolf» active l'enzyme adényl cyclase, produisant l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc).

L'AMPc active les canaux de type CNG (activés par des nucléotides cycliques) pour le calcium et le sodium. Ces ions pénètrent dans la cellule, la dépolarisent et provoquent l'initiation de potentiels d'action dont la fréquence déterminera l'intensité de l'odeur.

Le calcium qui entre, qui tend à dépolariser la cellule, a un effet antagoniste de rétroaction négative, un peu plus tard, en se liant à la calmoduline et entre la fermeture du canal et l'élimination du stimulus dépolarisant, même si le stimulus odorant persiste. C'est ce qu'on appelle l'appariement des capteurs.

Calmoduline dans les plantes

Les plantes répondent également aux différences de concentration intracellulaire des ions calcium au moyen de la protéine calmoduline. Dans ces organismes, les calmodulines partagent de nombreuses caractéristiques structurelles et fonctionnelles avec leurs homologues animaux et levures, bien qu'elles diffèrent sur certains aspects fonctionnels.

Par exemple, la calmoduline dans les plantes se lie à de courtes séquences peptidiques au sein de leurs protéines cibles, induisant des changements structurels qui modifient leurs activités en réponse aux variations internes du calcium.

Dans quelle mesure la calmoduline contrôle des processus analogues à ceux qui se produisent chez les animaux dans les plantes est encore un sujet de discussion aujourd'hui.

Références

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