SUCCINATE DÉSHYDROGÉNASE: STRUCTURE, FONCTION, RÉGULATION, MALADIES - LA BIOLOGIE - 2025

La succinato déshydrogénase (SDH), également connue sous le nom de complexe II de la chaîne de transport d'électrons, est un complexe protéique mitochondrial à activité enzymatique qui fonctionne à la fois sur le cycle de Krebs et sur la chaîne de transport d'électrons (respiration cellulaire).

C'est une enzyme présente dans toutes les cellules aérobies. Chez les eucaryotes, il s'agit d'un complexe étroitement associé à la membrane mitochondriale interne, tandis que chez les procaryotes, il se trouve dans la membrane plasmique.

Schéma général du complexe mitochondrial succinate déshydrogénase (Source: Myself, basé sur la vectorisation Fvasconcellos. / Domaine public, via Wikimedia Commons)

Le complexe succinate déshydrogénase, découvert vers 1910 et purifié pour la première fois en 1954 par Singer et Kearney, a été largement étudié pour plusieurs raisons:

- fonctionne à la fois dans le cycle de Krebs (cycle de l'acide citrique ou cycle de l'acide tricarboxylique) et dans la chaîne de transport d'électrons (catalyse l'oxydation du succinate en fumarate)

- son activité est régulée par différents activateurs et inhibiteurs et

- est un complexe associé à: fer non lié à un groupe hème, soufre labile et flavine adénine dinucléotides (FAD)

Il est codé par le génome nucléaire et il a été prouvé que les mutations dans les quatre gènes qui codent pour chacune de ses sous-unités (A, B, C et D) entraînent divers tableaux cliniques, c'est-à-dire qu'elles peuvent être assez négatives du point de vue de l'intégrité physique des êtres humains.

Structure

Le complexe enzymatique succinate déshydrogénase est composé de quatre sous-unités (hétérotétramère) codées par le génome nucléaire, ce qui en fait le seul complexe de phosphorylation oxydative dans la chaîne de transport d'électrons qui ne possède aucune sous-unité codée par le génome mitochondrial.

De plus, ce complexe est le seul qui ne pompe pas de protons à travers la membrane mitochondriale interne pendant son action catalytique.

Selon des études réalisées sur la base du complexe enzymatique des cellules cardiaques porcines, le complexe succinate déshydrogénase est constitué de:

- une « tête » hydrophile qui s'étend de la membrane mitochondriale interne à la matrice mitochondriale et

- une « queue » hydrophobe qui est noyée dans la membrane mitochondriale interne et qui a un petit segment qui se projette dans l'espace intermembranaire soluble des mitochondries

Structure du complexe succinate déshydrogénase (Source: Zephyris sur Wikipedia anglais / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)

Structure de la partie hydrophile

La tête hydrophile est composée des sous-unités SdhA (70 kDa) et SdhB (27 kDa) (Sdh1 et Sdh2 dans la levure) et comprend le centre catalytique du complexe.

Les sous-unités SdhA et SdhB contiennent des cofacteurs redox qui participent au transfert d'électrons vers l'ubiquinone (coenzyme Q10, une molécule qui transporte des électrons entre les complexes respiratoires I, II et III).

La sous-unité SdhA a un cofacteur FAD (une coenzyme qui participe aux réactions d'oxydoréduction) attaché de manière covalente à sa structure, juste au site de liaison du succinate (le principal substrat de l'enzyme).

La sous-unité SdhB a 3 centres fer-soufre (Fe-S) qui assurent la médiation du transfert d'électrons vers l'ubiquinone. L'un des centres, 2Fe-2S, est proche du site FAD de la sous-unité SdhA et les autres (4Fe-4S et 3Fe-4S) sont adjacents au premier.

Notamment, des études structurales indiquent que la sous-unité SdhB forme l'interface entre le domaine catalytique hydrophile et le domaine «d'ancrage» de la membrane (hydrophobe) du complexe.

Structure de la partie hydrophobe

Le domaine membranaire du complexe, comme indiqué, est constitué des sous-unités SdhC (15 kDa) et SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 et Sdh4 dans la levure), qui sont des protéines membranaires intégrales formées chacune par 3 hélices transmembranaires..

Ce domaine contient une partie hème b attachée à l'interface entre les sous-unités SdhC et SdhD, où chacune fournit l'un des deux ligands histidine qui les maintiennent ensemble.

Deux sites de liaison pour l'ubiquinone ont été détectés dans cette enzyme: l'un avec une forte affinité et l'autre avec une faible affinité.

Le site de haute affinité, appelé Qp (p pour proximal) fait face à la matrice mitochondriale et est constitué de résidus d'acides aminés spécifiques situés dans les sous-unités SdhB, SdhC et SdhD.

Le site de faible affinité, également appelé Qd (d pour distal), est, dans la partie de la membrane mitochondriale interne où le complexe est inséré, plus proche de l'espace intermembranaire, c'est-à-dire plus éloigné de la matrice organite.

Dans l'ensemble, le complexe total a un poids moléculaire proche de 200 kDa et il a été déterminé qu'il avait un rapport de 4,2 à 5,0 nanomoles de flavine pour chaque milligramme de protéine et de 2 à 4 g de fer pour chaque mole de flavine.

Fonction

Le complexe enzymatique succinate déshydrogénase remplit une fonction importante dans les mitochondries, car il participe non seulement au cycle de Krebs (où il participe à la dégradation de l'acétyl-CoA), mais fait également partie de la chaîne respiratoire, essentielle à la production d'énergie sous la forme d'ATP.

En d'autres termes, c'est une enzyme clé pour le métabolisme intermédiaire et la production d'ATP aérobie.

- Il est responsable de l'oxydation du succinate en fumarate dans le cycle de l'acide citrique

- Alimente le complexe III de la chaîne de transport d'électrons avec des électrons issus de l'oxydation du succinate, ce qui aide à réduire l'oxygène et à former de l'eau

- Le transport d'électrons génère un gradient électrochimique à travers la membrane mitochondriale interne, ce qui favorise la synthèse d'ATP

Alternativement, les électrons peuvent être utilisés pour réduire les molécules d'un pool d'ubiquinone, produisant les équivalents réducteurs nécessaires pour réduire les anions superoxyde qui proviennent de la même chaîne respiratoire ou qui proviennent de sources exogènes.

Complexe de succinate déshydrogénase (Source: Johnhfst / Domaine public, via Wikimedia Commons)

Comment ça marche?

La sous-unité A du complexe (celle qui est liée de manière covalente à la coenzyme FAD) se lie aux substrats, le fumarate et le succinate, ainsi qu'à leurs régulateurs physiologiques, l'oxaloacétate (inhibiteur compétitif) et l'ATP.

L'ATP déplace la liaison entre l'oxaloacétate et le complexe SDH et, ensuite, les électrons qui sont «passés» du succinate à la sous-unité SdhA sont transférés aux groupes d'atomes de fer et de soufre présents dans la sous-unité SdhB à travers le coenzyme FAD.

A partir de la sous-unité B, ces électrons atteignent les sites hème b des sous-unités SdhC et SdhD, d'où ils sont «livrés» aux coenzymes quinone via leurs sites de liaison quinone.

Le flux d'électrons du succinate à travers ces transporteurs et à l'accepteur final, qui est l'oxygène, est couplé à la synthèse de 1,5 molécules d'ATP pour chaque paire d'électrons par phosphorylation liée à la chaîne respiratoire.

Défauts enzymatiques

Des mutations dans le gène codant pour la sous-unité A du complexe succinate déshydrogénase ont été rapportées pour provoquer des encéphalopathies pendant la petite enfance, tandis que des mutations dans les gènes codant pour les sous-unités B, C et D ont été associées à la formation de tumeurs.

Régulation

L'activité du complexe succinate déshydrogénase peut être régulée par des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation et l' acétylation, bien qu'une inhibition du site actif puisse également se produire.

L'acétylation de certains résidus de lysine peut diminuer l'activité de cette enzyme et ce processus est réalisé par une enzyme désacétylase connue sous le nom de SIRT3; la phosphorylation a le même effet sur l'enzyme.

En plus de ces modifications, le complexe SDH est également régulé par les intermédiaires du cycle de Krebs, en particulier l' oxaloacétate et le succinate. L'oxaloacétate est un inhibiteur puissant, tandis que le succinate favorise la dissociation de l'oxaloacétate, fonctionnant comme un activateur.

Déficit en succinate déshydrogénase

Le déficit en succinate déshydrogénase est une anomalie ou un trouble de la chaîne respiratoire mitochondriale. Cette carence est causée par des mutations dans les gènes SDHA (ou SDHAF1), SDHB, SDHC et SDHD.

Différentes recherches ont montré des mutations homozygotes et hétérozygotes dans ces gènes, en particulier SDHA. Des mutations dans ces gènes provoquent des substitutions d'acides aminés dans la protéine (dans l'une quelconque des sous-unités SDHA, B, C ou D), ou codent autrement pour des protéines anormalement courtes.

Par conséquent, les substitutions d'acides aminés et les codages protéiques anormalement courts conduisent à des troubles ou des altérations de l'enzyme SDH, qui provoquent un échec de la capacité optimale des mitochondries à produire de l'énergie. C'est ce que les scientifiques appellent un trouble de la chaîne respiratoire mitochondriale.

Ce trouble peut être exprimé phénotypiquement chez l'homme de plusieurs manières. Les plus connus sont: déficit ou manque de développement du langage, quadriplégie spastique, contractions musculaires involontaires (dystonie), faiblesse musculaire et cardiomyopathies, entre autres problèmes connexes.

Certains patients présentant un déficit en succinate déshydrogénase peuvent développer la maladie de Leigh ou le syndrome de Kearns-saire.

Comment la carence en succinate de déshydrogène est-elle détectée?

Certaines études suggèrent l'utilisation de tests et d'analyses histochimiques qualitatives, ainsi que d'analyses biochimiques enzymatiques quantitatives de la chaîne respiratoire. D'autres, quant à eux, suggèrent l'amplification complète au moyen de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) des exons des sous-unités étudiées puis le séquençage respectif.

Cycle d'acide tricarboxylique (cycle de Krebs). Tiré et édité de: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (traduit en espagnol par Alejandro Porto).

Maladies liées

Il existe un grand nombre d'expressions phénotypiques produites par des troubles de la chaîne respiratoire mitochondriale, dus au déficit en succinate déshydrogénase. Cependant, en ce qui concerne les syndromes ou les maladies, les éléments suivants sont abordés.

Syndrome de Leigh

Il s'agit d'une maladie neurologique évolutive, associée à des mutations du génome nucléaire (dans ce cas de succinate déshydrogénase), qui affectent le complexe pyruvate-déshydrogénase jusqu'à la voie de phosphorylation oxydative.

Les symptômes apparaissent avant la première année de vie de l'individu, mais dans les cas atypiques, les premiers symptômes ont été observés à l'adolescence.

Parmi les symptômes les plus fréquemment observés figurent: l'hypotonie avec perte de contrôle céphalique, les mouvements involontaires, les vomissements récurrents, les problèmes respiratoires, l'incapacité de bouger le globe oculaire, les signes pyramidaux et extrapyramidaux entre autres. Les crises ne sont pas très fréquentes.

Il est possible que la maladie puisse être détectée dans les diagnostics prénataux. Il n'y a pas de remède connu ou de traitement spécifique, mais certains spécialistes suggèrent des traitements avec certaines vitamines ou cofacteurs.

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)

Communément appelé GIST, il s'agit d'un type de tumeur du tractus gastro-intestinal, qui se développe généralement dans des zones telles que l'estomac ou l'intestin grêle. On pense que la cause de ceux-ci est due à un certain groupe de cellules hautement spécialisées appelées cellules ICC ou cellules interstitielles de Cajal.

D'autres considérations sur la cause des GIST sont des mutations dans certains types de gènes, qui, selon certains auteurs, causent 90% des tumeurs. Les gènes impliqués sont: les gènes KIT, PDGFRA, succinate déshydrogénase (SDH) - déficients.

La succinate déshydrogénase (SDH) - déficiente, survient principalement chez les jeunes femmes, produit des tumeurs dans l'estomac et métastase relativement fréquemment aux ganglions lymphatiques. Un petit pourcentage se produit chez les enfants et dans la plupart des cas, il est dû au manque d'expression de la sous-unité SDHB.

Syndrome de Kearns-Sayre

Il a été déterminé que certains patients présentant un déficit en succinate déshydrogénase peuvent présenter un syndrome de Kearns-Sayre. Cette maladie est liée à des troubles mitochondriaux et se caractérise par l'absence de mouvement des globes oculaires.

Les autres caractéristiques de cette maladie sont la rétinite pigmentaire, la surdité, la cardiomyopathie et les troubles du système nerveux central. Ces symptômes sont généralement observés avant que le patient n'atteigne 20 ans. Il n'y a pas de diagnostic prénatal connu pour cette condition.

Il n'existe pas non plus de remède connu pour cette maladie. Le traitement est palliatif, c'est-à-dire qu'il ne fonctionne que pour réduire les effets de la maladie et non pour la guérir. En revanche, bien que cela dépende du nombre d'organes affectés et des soins médicaux reçus, l'espérance de vie est relativement normale.

Références

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