SYNTHÈSE DES LIPIDES: TYPES ET LEURS PRINCIPAUX MÉCANISMES - LA BIOLOGIE - 2025

La synthèse des lipides consiste en une série de réactions enzymatiques au moyen desquelles des hydrocarbures à chaînes courtes sont condensés pour former des molécules de chaînes plus longues qui peuvent ensuite subir différentes modifications chimiques.

Les lipides sont une classe de biomolécules très variées synthétisées par toutes les cellules vivantes et qui sont spécialisées dans de multiples fonctions essentielles au maintien de la vie cellulaire.

Quelques exemples de lipides courants: glycérophospholipides, stérols, glycérolipides, acides gras, sphingolipides et prénols (Source: L'éditeur original était Lmaps sur Wikipedia anglais. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/ fdl-1.2.html) via Commons, adapté par Raquel Parada)

Les lipides sont les principaux composants des membranes biologiques, ce qui en fait des molécules fondamentales pour l'existence des cellules en tant qu'entités isolées de leur environnement.

Certains lipides ont également des fonctions spécialisées telles que pigments, cofacteurs, transporteurs, détergents, hormones, messagers intra et extracellulaires, ancres covalentes pour protéines membranaires, etc. Par conséquent, la capacité de synthétiser différents types de lipides est essentielle pour la survie de tous les organismes vivants.

Ce grand groupe de composés est traditionnellement classé en plusieurs catégories ou sous-groupes: acides gras (saturés et insaturés), glycérides (phosphoglycérides et glycérides neutres), lipides non glycéridiques (sphingolipides (sphingomyélines et glycolipides), stéroïdes et cires), et lipides complexes (lipoprotéines).

Types de lipides et leurs principaux mécanismes de synthèse

Toutes les séquences réactionnelles des voies de biosynthèse lipidique sont endergoniques et réductrices. En d'autres termes, ils utilisent tous l'ATP comme source d'énergie et un porteur d'électrons réduit, tel que le NADPH, comme puissance réductrice.

Ensuite, les principales réactions des voies de biosynthèse des principaux types de lipides seront décrites, c'est-à-dire des acides gras et des eicosanoïdes, des triacylglycérols et des phospholipides et des stérols (cholestérol).

- Synthèse d'acides gras

Les acides gras sont des molécules extrêmement importantes du point de vue lipidique, car ils font partie des lipides les plus importants dans les cellules. Sa synthèse, contrairement à ce que de nombreux scientifiques pensaient lors des premières études à ce sujet, ne consiste pas en la voie inverse de sa β-oxydation.

En fait, cette voie métabolique se produit dans différents compartiments cellulaires et nécessite la participation d'un intermédiaire à trois carbones appelé malonyl-CoA, qui n'est pas nécessaire pour l'oxydation.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / Domaine public

De plus, il est étroitement lié aux groupes sulfhydryle de protéines connues sous le nom de protéines porteuses d'acyle (ACP, de l'anglais Acyl Carrier Proteins).

En général, la synthèse des acides gras, en particulier ceux de longue chaîne, est un processus séquentiel où quatre étapes sont répétées à chaque "tour", et pendant chaque tour un groupe acyle saturé est produit qui est le substrat pour le suivant, qui implique une autre condensation avec une nouvelle molécule de malonyl-CoA.

A chaque tour ou cycle de réaction, la chaîne d'acide gras étend deux carbones, jusqu'à atteindre une longueur de 16 atomes (palmitate), après quoi elle quitte le cycle.

Formation de malonyl-CoA

Cet intermédiaire de trois atomes de carbone est formé de manière irréversible à partir d'acétyl-CoA grâce à l'action d'une enzyme acétyl-CoA carboxylase, qui possède un groupe prothétique de biotine lié de manière covalente à l'enzyme et qui participe à cette catalyse en Deux étapes.

Dans cette réaction, un groupe carboxyle dérivé d'une molécule de bicarbonate (HCO3-) est transféré à la biotine d'une manière dépendante de l'ATP, où le groupe biotinyle agit comme un «transporteur temporaire» de la molécule tout en le transférant à l'acétyl-Coa., produisant du malonyl-CoA.

Dans la séquence de synthèse des acides gras, l'agent réducteur utilisé est le NADPH et les groupes activateurs sont deux groupes thiol (-SH) qui font partie d'un complexe multi-enzymatique appelé acide gras synthase, qui est le plus important en catalyse. synthétique.

Chez les vertébrés, le complexe acide gras synthase fait partie d'une seule et grande chaîne polypeptidique, dans laquelle sont représentées les 7 activités enzymatiques caractéristiques de la voie de synthèse, ainsi que l'activité hydrolytique nécessaire pour libérer les intermédiaires en fin de synthèse.

Structure de l'enzyme acide gras synthase (Source: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) via Wikimedia Commons)

Les 7 activités enzymatiques de ce complexe sont: la protéine de transport de groupe acyle (ACP), l'acétyl-CoA-ACP transacétylase (AT), la β-cétoacyl-ACP synthase (KS), la malonyl-CoA-ACP transférase (MT), la β- la cétoacyl-ACP réductase (KR), la β-hydroxyacyl-ACP déshydratase (HD) et l'énoyl-ACP réductase (ER).

Avant que les réactions de condensation puissent se produire pour assembler la chaîne d'acide gras, les deux groupes thiol dans le complexe enzymatique deviennent "chargés" avec les groupes acyle: d'abord, un acétyl-CoA est transféré au groupe -SH d'un la cystéine dans la partie β-cétoacyl-ACP synthase du complexe, une réaction catalysée par l'enzyme acétyl-CoA-ACP transacétylase (AT).

Par la suite, un groupe malonyle est transféré d'une molécule malonyl-CoA au groupe -SH de la partie transporteur du groupe acyle (ACP) du complexe enzymatique, une réaction catalysée par une enzyme malonyl-CoA-ACP transférase (MT), qui également Il fait partie du complexe d'acide gras synthase.

La séquence de quatre réactions pour chaque "tour" du cycle de réaction est la suivante:

1. Condensation: Les groupes acétyle et malonyle "chargés" sur l'enzyme se condensent pour former une molécule d'acétoacétyl-ACP, qui est attachée au fragment ACP par un groupe -SH. Dans cette étape, une molécule de CO2 est produite et catalysée par la β-cétoacyl-ACP synthase (le groupe acétyle occupe la position «méthyle terminal» du complexe acétoacétyl-ACP).
2. Réduction du groupe carbonyle: le groupe carbonyle en position C3 de l'acétoacétyl-ACP est réduit pour former la D-β-hydroxybutyryl-ACP, une réaction catalysée par la β-cétoacyl-ACP réductase, qui utilise le NADPH comme donneur d'électrons.
3. Déshydratation: les carbones C2 et C3 du D-β-hydroxybutyryl-ACP sont dépourvus de molécules d'eau, formant une double liaison qui se termine par la production du nouveau composé trans -∆2-buténoyl-ACP. Ce processus est médié par une enzyme β-hydroxyacyl-ACP déshydratase (HD).
4. Réduction de la double liaison: la double liaison du composé formé lors de l'étape de déshydratation est saturée (réduite) pour donner du butyryl-ACP par la réaction catalysée par l'enzyme énoyl-ACP réductase (ER), qui utilise également le NADPH comme agent réducteur.

Les réactions de synthèse se produisent jusqu'à ce qu'une molécule de palmitate (16 atomes de carbone) soit formée, qui est hydrolysée à partir du complexe enzymatique et libérée comme un précurseur possible d'acides gras de chaînes plus longues, qui sont produits par des systèmes d'élongation. d'acides gras situés dans la partie lisse du réticulum endoplasmique et dans les mitochondries.

Les autres modifications que ces molécules peuvent subir, telles que les désaturations par exemple, sont catalysées par différentes enzymes, qui interviennent généralement dans le réticulum endoplasmique lisse.

- Synthèse des eicosanoïdes

Les eicosanoïdes sont des lipides cellulaires qui fonctionnent comme des molécules messagères «à courte portée», produites par certains tissus pour communiquer avec les cellules de leurs tissus voisins. Ces molécules sont synthétisées à partir d'acides gras polyinsaturés de 20 atomes de carbone.

Prostaglandines

En réponse à une stimulation hormonale, l'enzyme phospholipase A attaque les phospholipides membranaires et libère de l'arachidonate à partir du glycérol à 2 carbones. Ce composé est transformé en prostaglandines grâce à une enzyme du réticulum endoplasmique lisse à activité bifonctionnelle: la cyclooxygénase (COX) ou la prostaglandine H2 synthase.

Thromboxanes

Les prostaglandines peuvent être converties en thromboxanes grâce à la thromboxane synthase présente dans les plaquettes sanguines (thrombocytes). Ces molécules participent aux étapes initiales de la coagulation sanguine.

- Synthèse de triacylglycérols

Les acides gras sont des molécules fondamentales pour la synthèse d'autres composés plus complexes dans les cellules, comme les triacylglycérols ou les lipides membranaires des glycérophospholipides (processus qui dépendent des besoins métaboliques cellulaires).

Les animaux produisent des triacylglycérols et des glycérophospholipides à partir de deux précurseurs courants: l'acyl-CoA gras et le 3-phosphate de L-glycérol. Les acyl-CoA gras sont produits par les acyl-CoA synthétases qui participent à la β-oxydation, tandis que le L-glycérol 3-phosphate est obtenu à partir de la glycolyse et par l'action de deux enzymes alternatives: le glycérol 3-phosphate déshydrogénase et glycérol kinase.

Les triacylglycérols sont formés par la réaction entre deux molécules d'acyl-CoA gras et une molécule de diacylglycérol 3-phosphate; Ces réactions de transfert sont catalysées par des acyl transférases spécifiques.

Dans cette réaction, l'acide phosphatidique est initialement produit, qui est déphosphorylé par une enzyme phosphatidique acide phosphatase pour produire le 1,2-diacylglycérol, qui est à nouveau capable d'accepter une troisième molécule d'acyl-CoA gras, produisant du triacylglycérol.

- Synthèse des phospholipides

Les phospholipides sont des molécules très variables, car de nombreuses molécules différentes peuvent être formées par la combinaison d'acides gras et de différents groupes «tête» avec le squelette glycérol (glycérophospholipides) ou sphingosine (sphingolipides) qui les caractérise.

L'assemblage général de ces molécules nécessite la synthèse du squelette glycérol ou sphingosine, l'union avec les acides gras correspondants, soit par estérification ou amidation, l'addition d'un groupement «tête» hydrophile par liaison phosphodiester et, le cas échéant, la modification ou l'échange de ces derniers groupes.

Chez les eucaryotes, ce processus se produit dans le réticulum endoplasmique lisse et également dans la membrane mitochondriale interne, où ils peuvent rester indéfiniment ou d'où ils peuvent être transférés vers d'autres endroits.

Étapes de réaction

Les premières étapes de la réaction de synthèse des glycérophospholipides sont équivalentes à celles de la production de triacylglycérols, puisqu'une molécule de glycérol 3-phosphate est estérifiée en deux molécules d'acide gras aux carbones 1 et 2, formant l'acide phosphatidique. Il est courant de trouver des phospholipides qui ont des acides gras saturés en C1 et insaturés en C2 du glycérol.

L'acide phosphatidique peut également être produit par phosphorylation d'une molécule de diacylglycérol déjà synthétisée ou «recyclée».

Les groupes polaires «tête» de ces molécules sont formés par des liaisons phosphodiester. La première chose qui doit se produire pour que ce processus se déroule correctement est "l'activation" de l'un des groupes hydroxyle qui participe au processus en se liant à un nucléotide tel que le cytidine diphosphate (CDP), qui est nucléophile déplacé par l'autre groupe. hydroxyle qui participe à la réaction.

Si cette molécule se lie au diacylglycérol, alors le CDP-diacylglycérol (la forme "activée" de l'acide phosphatidique) se forme, mais cela peut également se produire sur le groupe hydroxyle du groupe "tête".

Dans le cas de la phosphatidylsérine, par exemple, le diacylglycérol est activé par condensation de la molécule d'acide phosphatidique avec une molécule de cytidine triphosphate (CTP), formant le CDP-diacylglycérol et éliminant un pyrophosphate.

Si une molécule de CMP (cytidine monophosphate) est déplacée par une attaque nucléophile de l'hydroxyle de sérine ou de l'hydroxyle au 1-carbone du glycérol 3-phosphate, la phosphatidylsérine ou le phosphatidylglycérol 3-phosphate peut être libérée, à partir de laquelle le monoester de phosphate peut être libéré et produire du phosphatidylglycérol.

Les deux molécules produites de cette manière servent de précurseurs pour d'autres lipides membranaires, qui partagent souvent des voies de biosynthèse entre elles.

- Synthèse du cholestérol

Le cholestérol est une molécule essentielle pour les animaux qui peut être synthétisée par leurs cellules, il n'est donc pas indispensable dans l'alimentation quotidienne. Cette molécule de 27 atomes de carbone est produite à partir d'un précurseur: l'acétate.

Cette molécule complexe est formée à partir d'acétyl-CoA en quatre étapes principales:

1. Condensation de trois unités d'acétate pour former le mévalonate, une molécule intermédiaire à 6 carbones (d'abord une molécule d'acétoacétyl-CoA est formée avec deux acétyl-CoA (enzyme thiolase) puis une autre de β-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) (enzyme HMG-CoA synthétase) Le mévalonate est formé à partir de HMG-CoA et grâce à l'enzyme HMG-CoA réductase.
2. Conversion du mévalonate en unités isoprène. Les 3 premiers groupes phosphate sont transférés de 3 molécules d'ATP au mévalonate. L'un des phosphates est perdu avec le groupe carbonyle adjacent et du ∆3-isopentényl pyrophosphate se forme, qui est isomérisé pour produire du diméthylallyl pyrophosphate
3. Polymérisation ou condensation de 6 unités isoprène C 5 pour former du squalène C 30 (une molécule linéaire).
4. Cyclisation du squalène pour former les 4 anneaux du noyau stéroïdien du cholestérol et modifications chimiques subséquentes: oxydations, migration et élimination des groupes méthyle, etc., qui donne du cholestérol.

Références

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4. Jacquemyn, J., Cascalho, A. et Goodchild, RE (2017). Les tenants et aboutissants de la biosynthèse lipidique contrôlée par le réticulum endoplasmique. Rapports EMBO, 18 (11), 1905-1921.
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