- L'histoire
- Structure
- Synthèse
- Caractéristiques
- Récepteurs
- Inflammation
- Les inhibiteurs
- Maladies liées
- Utilisation clinique
- Exemples de prostaglandines
- Références
Les prostaglandines sont des substances de type hormonal produisant et agissant localement, à durée de vie extrêmement courte, composées d'acides gras polyinsaturés et d'oxygène, avec un large éventail d'effets physiologiques puissants. Ils sont produits par la plupart des eucaryotes et presque tous les organes et types de cellules.
Les prostaglandines (en abrégé PG) doivent leur nom au fait qu'elles ont été isolées pour la première fois de la prostate ovine. Ils font partie d'une famille d'acides gras essentiels appelés eicosanoïdes, faisant allusion à leur caractéristique d'avoir 20 carbones (la racine grecque «eikosi», utilisée pour former ce terme, signifie vingt).
Source: Calvero.
Malgré leur multifonctionnalité, toutes les prostaglandines ont la même structure moléculaire de base. Ils sont dérivés de l'acide arachidonique, qui à son tour est dérivé de phospholipides dans les membranes cellulaires.
Au besoin, ils sont libérés, utilisés et dégradés en composés inactifs, le tout sans migrer des tissus où ils sont synthétisés.
Les prostaglandines diffèrent des hormones en: 1) n'étant pas produites par des glandes spécialisées; et 2) ne pas être stocké et ne pas être transporté loin de son site de synthèse. Ce dernier fait est dû au fait qu'ils se dégradent en quelques secondes. Cependant, ils sont parfois appelés autocoïdes ou hormones tissulaires.
L'histoire
En 1930, R. Kurzrok et CC Lieb ont rapporté que l'endomètre utérin humain se contractait et se détendait rythmiquement lorsqu'il était exposé au sperme. En 1935, US von Euler rapporta que ce type de contraction était dû à l'action d'un type jusqu'ici inconnu de lipide insaturé, qu'il appela prostaglandine.
En 1957, S. Bergström et J. Sjövall ont rapporté pour la première fois la synthèse à partir de l'acide arachidonique et l'isolement sous sa forme cristalline d'une prostagandine (PGF 2α). En 1960, ces auteurs rapportaient avoir purifié une seconde prostaglandine (PGE 2).
Entre 1962 et 1966, les équipes de S. Bergström (en collaboration avec B.Samuelsson) et DA van Dorp ont rapporté avoir réalisé la synthèse de PGE 2 à partir d'acide arachidonique et avoir élucidé les structures cristallines de PGF 2α et PGE 2.
Ces découvertes ont permis la synthèse de prostaglandines en quantités suffisantes pour mener des études pharmacologiques. En 1971, JR Vane a rapporté que l'aspirine et les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent la synthèse des prostaglandines.
Pour leurs recherches sur les prostaglandines, S. von Euler en 1970 et S. Bergström, B. Samuelsson et R. Vane en 1982 ont reçu le prix Nobel de médecine et de physiologie.
Structure
Les prostaglandines sont dérivées d'un lipide hypothétique, appelé acide prostanoïque, avec 20 atomes de carbone, dont ceux numérotés de 8 à 12 forment un cycle cyclopentane, et ceux numérotés de 1 à 7 et de 12 à 20, forment des chaînes respectives parallèles (appelés R1 et R2) qui partent dudit anneau.
Il y a 16 prostaglandines ou plus, principalement désignées par l'acronyme PG, auquel est ajoutée une troisième lettre (A - I) qui désigne les substituants du cycle cyclopentane, et un indice composé d'un nombre qui indique la quantité de liaisons double en R1 et R2, et parfois aussi par un symbole, indiquant d'autres détails structurels.
Les substituants sur le cycle cyclopentane peuvent être, par exemple: A = cétones α, β-insaturées (PGA); E = β-hydroxycétones (PGE); F = 1,3-diols (PGF). Les PGA - PGI sont les principaux groupes de prostaglandines.
Dans le cas de PGF 2, l'acronyme indique qu'il s'agit d'une prostaglandine du groupe F avec deux doubles liaisons en R1 et R2. Dans le cas du PGF α, α indique que le groupe OH du carbone 9 est du même côté du cycle cyclopentane que R1, tandis que dans celui du PGF β, β indique le contraire.
Synthèse
La synthèse de la prostaglandine augmente en réponse aux stimuli qui perturbent les membranes cellulaires, tels que les irritants chimiques, les infections ou les traumatismes mécaniques. Les médiateurs inflammatoires, tels que les cytokines et le complément, déclenchent ce processus.
L'hydrolyse par la phospholipase A 2 provoque la transformation des phospholipides de la membrane cellulaire en acide arachidonique, le précurseur de la plupart des eicosanoïdes. La catalyse par les cyclooxygénases (enzymes COX), également appelées prostaglandine H synthétases, convertit l'acide arachidonique en PGH 2.
Les cellules humaines produisent deux isoformes de cyclooxygénases, COX-1 et COX-2. Ceux-ci partagent une homologie de 60% au niveau des acides aminés et sont similaires dans leur structure tridimensionnelle, mais ils sont codés par des gènes de différents chromosomes.
COX-1 et COX-2 catalysent deux étapes de réaction: 1) formation du cycle cyclopentane et addition de deux molécules d'O 2, pour former PGG 2; 2) conversion d'un groupe hydroperoxyde en un groupe OH, pour former PGH 2. Par l'action d'autres enzymes, la PGH 2 est transformée en les autres prostaglandines.
Bien que catalysant les mêmes étapes de réaction, les différences de localisation cellulaire, d'expression, de régulation et d'exigences en matière de substrat entre COX-1 et COX-2 déterminent que chacune initie la synthèse de prostaglandines structurellement et fonctionnellement différentes.
Caractéristiques
Le spectre de leurs modes d'action et effets physiologiques étant très large, il est difficile de dresser une liste exhaustive et détaillée des fonctions des prostaglandines.
En général, ces fonctions peuvent être classées en fonction des deux enzymes COX impliquées (récemment, l'existence d'une troisième enzyme COX a été soulevée).
COX-1 favorise la synthèse permanente des prostaglandines, nécessaires à l'homéostasie corporelle au quotidien, qui modulent le flux sanguin, la contraction et la relaxation des muscles des systèmes digestif et respiratoire, la température, la prolifération des muqueuses gastrique et intestinale, la fonction plaquettaire et antithrombogenèse.
COX-2 favorise la synthèse transitoire des prostaglandines, nécessaires à d'éventuels processus physiologiques ou à la guérison de maladies ou de lésions traumatiques, qui modulent l'inflammation, la fièvre, la douleur, les cicatrices, l'adaptation au stress rénal, le dépôt osseux trabéculaire, l'ovulation, la placentation, les contractions utérines et le travail.
Récepteurs
Pour remplir leur grande variété de fonctions, les prostaglandines doivent se lier à des récepteurs spécifiques (protéines de surface auxquelles elles se lient) sur les cellules cibles. Le mode d'action des prostaglandines dépend peut-être moins de leur structure moléculaire que de ces récepteurs.
Il existe des récepteurs de prostaglandine dans tous les tissus du corps. Bien que ces récepteurs aient des caractéristiques structurelles communes, ils présentent une spécificité pour les groupes primaires de prostaglandines.
Par exemple, PGE 2 se lie aux récepteurs DP, EP 1, EP 2, EP 3 et EP 4; PGI 2 se lie au récepteur IP; PGF 2 α se lie au récepteur FP; TXA 2 se lie au récepteur TP.
Les prostaglandines et ces récepteurs fonctionnent en conjonction avec un groupe de molécules régulatrices appelées protéines G, capables d'envoyer des signaux à travers les membranes cellulaires, ce que l'on appelle la transduction.
Grâce à un mécanisme moléculaire complexe, les protéines G agissent comme des interrupteurs qui peuvent être activés ou désactivés.
Inflammation
Les quatre symptômes classiques de l'inflammation sont l'œdème, la rougeur, la température élevée et la douleur. L'inflammation est une réponse du système immunitaire aux traumatismes mécaniques, aux agents chimiques, aux brûlures, aux infections et à diverses pathologies. C'est une adaptation qui permet normalement aux tissus de guérir et de rétablir l'équilibre physiologique.
Une inflammation persistante peut être impliquée dans le développement de lésions tissulaires et d'organes, d'arthrite, de cancer et de maladies auto-immunes, cardiovasculaires et neurodégénératives. Trois prostaglandines, en particulier PGE 2, PGI 2 et PGD 2, jouent un rôle fondamental dans le développement et la durée de l'inflammation.
La PGE 2 est la prostaglandine la plus abondante et la plus diversifiée sur le plan fonctionnel. Il présente un grand intérêt car il est impliqué dans les quatre symptômes classiques de l'inflammation.
Il provoque un œdème, des rougeurs et une augmentation de la température en augmentant la dilatation artérielle et la perméabilité vasculaire. Il produit de la douleur car il agit directement sur le système nerveux.
PGI 2 est un vasodilatateur puissant de grande importance dans la régulation de l'homéostasie cardiaque. C'est la prostaglandine la plus abondante dans le liquide synovial des articulations arthritiques. Le PGD 2 est présent à la fois dans le système nerveux et dans les tissus périphériques. Les deux prostaglandines provoquent un œdème aigu et des douleurs.
Les inhibiteurs
L'acide acétylsalicylique (AAC), ou aspirine, a été commercialisé à partir de 1899 par la société pharmaceutique allemande Bayer. En 1971, il a été déterminé que l'aspirine agit en inhibant la synthèse des prostaglandines.
L'AAC forme, par acétylation, une liaison covalente avec le site actif des enzymes cyclooxygénases (COX-1, COX-2). Cette réaction est irréversible et génère un complexe AAC-COX inactif. Dans ce cas, les cellules doivent produire de nouvelles molécules COX pour reprendre la production de prostaglandines.
L'inhibition de la production de prostaglandines réduit l'inflammation et la douleur qu'elles provoquent. Cependant, d'autres fonctions importantes sont également affectées.
Les prostaglandines modulent la régénération de la muqueuse gastrique qui protège l'estomac de ses propres acides et enzymes. La perte d'intégrité de cette muqueuse peut provoquer l'apparition d'ulcères.
En plus de l'AAC, de nombreux autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) agissent en inhibant la synthèse des prostaglandines en inactivant les enzymes COX.
Plusieurs AINS (certains de leurs noms commerciaux entre parenthèses) couramment utilisés sont les suivants: l' acétaminophène ou paracétamol (Tylenol ®), diclofenac (Voltaren ®), étodolac (Lodine ®), l' ibuprofène (Motrin ®), indométacine (Indocin ®), kétoprofène (Orudis ®), méloxicam (Movimex ®), naproxène (Naprosyn ®), piroxicam (Feldene ®).
Maladies liées
Les troubles de la production et de l'action des prostaglandines sont impliqués dans les problèmes de reproduction, les processus inflammatoires, les maladies cardiovasculaires et le cancer.
Les prostaglandines sont très importantes dans: 1) la contraction et l'inflammation des muscles lisses, qui affectent le cycle menstruel et le travail; 2) la réponse immunitaire, qui affecte l'implantation de l'ovule et le maintien de la grossesse; 3) le tonus vasculaire, qui affecte la pression artérielle pendant la grossesse.
Les problèmes de reproduction causés par un défaut de régulation des prostaglandines comprennent la dysménorrhée, l'endométriose, la ménorragie, l'infertilité, les fausses couches et l'hypertension pendant la grossesse.
Les prostaglandines contrôlent les processus inflammatoires du corps et la contraction des bronches. Lorsque l'inflammation dure plus longtemps que la normale, la polyarthrite rhumatoïde, l'uvéite (inflammation de l'œil) et diverses maladies allergiques, y compris l'asthme, peuvent se développer.
Les prostaglandines contrôlent l'homéostasie cardiovasculaire et l'activité des cellules vasculaires. Lorsque l'activité des prostaglandines est défectueuse, des crises cardiaques, une thrombose, une thrombophilie, des saignements anormaux, une athérosclérose et une maladie vasculaire périphérique peuvent survenir.
Les prostaglandines ont des effets immunosuppresseurs et peuvent activer des carcinogènes, favorisant le développement du cancer. La surexpression de l'enzyme COX-2 peut accélérer la progression tumorale.
Utilisation clinique
Les prostaglandines ont fait leur apparition sur la scène clinique en 1990. Elles sont essentielles pour le traitement du glaucome en raison de leur puissante capacité à réduire la pression intraoculaire.
La prostacycline (PGF 2) est l'inhibiteur le plus puissant de l'agrégation plaquettaire qui existe. Il décompose également les agrégations plaquettaires déjà présentes dans le système circulatoire. La prostacycline est bénéfique dans le traitement des patients souffrant d'hypertension pulmonaire.
Les PGE 1 et PGE 2 synthétiques sont utilisés pour déclencher le travail. La PGE 1 est également utilisée pour maintenir le canal artériel ouvert dans les cardiopathies congénitales infantiles.
Le traitement par des prostaglandines exogènes peut aider dans les cas où la production de prostaglandines endogènes est insuffisante.
Exemples de prostaglandines
La PGE 2 est la prostaglandine présente dans une plus grande variété de tissus, elle a donc des fonctions très variées. Il intervient dans la réponse à la douleur, la vasodilatation (protège contre l'ischémie) et la bronchoconstriction, la protection gastrique (module la sécrétion d'acide et le flux sanguin de l'estomac), la production de mucus et la fièvre.
Dans l'endomètre, la concentration de PGE 2 augmente dans la phase lutéale du cycle menstruel, atteignant son maximum pendant la menstruation, indiquant que cette prostaglandine a un rôle important dans la fertilité féminine.
Le PGD 2 est présent dans le système nerveux central et les tissus périphériques. Il a une capacité homéostatique et inflammatoire. Il est impliqué dans le contrôle du sommeil et la perception de la douleur. Il est impliqué dans la maladie d'Alzheimer et l'asthme.
Le PGF 2 α est présent dans le muscle lisse des bronches, des vaisseaux sanguins et de l' utérus. Il est impliqué dans la bronchoconstriction et le tonus vasculaire. Cela peut provoquer des avortements.
Les thromboxanes A 2 et B 2 (TxA 2, TxB 2) sont des prostaglandines présentes dans les plaquettes. La prostacycline (PGF 2) est une prostaglandine présente dans l'endothélium artériel.
TxA 2 et TxB 2 sont des vasoconstricteurs qui favorisent l'agrégation plaquettaire. PGF 2 est le contraire. L'homéostasie du système circulatoire dépend de l'interaction entre ces prostaglandines.
Références
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