Le pepsinogène est le zymogène de la pepsine, une des principales enzymes hydrolytiques responsables de la digestion des protéines dans l'estomac des mammifères. Les zymogènes ou proenzymes sont des précurseurs d'enzymes inactifs, c'est-à-dire qu'ils sont incapables de catalyser les réactions réalisées par leurs formes actives.
Son activation dépend des modifications de la structure tridimensionnelle de la protéine qui donnent lieu à la formation d'un site actif fonctionnel. Ces changements, dans la plupart des cas, coïncident avec la dégradation protéolytique d'un segment de la protéine.
Structure tridimensionnelle de la pepsine, la forme catalytiquement active du pepsinogène. Par Jawahar Swaminathan et le personnel MSD de l'Institut européen de bioinformatique, de Wikimedia Commons
Par conséquent, le pepsinogène doit subir des changements structurels pour acquérir l'activité peptidase requise et favoriser la digestion des protéines dans l'estomac, après ingestion d'aliments.
Structure
Le pepsinogène est une protéine de 371 acides aminés appartenant à la grande famille des protéinases aspartiques, caractérisée par la présence de résidus d'acide aspartique en son centre actif.
Sa structure quaternaire a été déterminée pour la première fois pour la protéine exprimée chez le porc par la technique de cristallographie aux rayons X. Le résultat était similaire à celui présenté par la forme mature ou active de la protéine, la pepsine.
Ainsi, la seule différence trouvée est la présence dans le pepsinogène d'un peptide de 44 acides aminés qui se replie sur la fente du site actif. Dans cette position, il gêne l'interaction de cette protéase avec les protéines à dégrader.
Ce peptide, qui sera clivé pour donner naissance à l'enzyme active, est situé à l'extrémité amino-terminale de la protéine.
Comme il fonctionne uniquement comme un bouchon, l'incapacité du pepsinogène à dégrader les protéines n'est pas due à des déformations structurelles du centre actif. Au contraire, il reste avec la même conformation dans les deux formes de l'enzyme.
En ce sens, il convient de noter que la structure cristalline du pepsinogène constitue un modèle approximatif de la structure d'autres zymogènes appartenant à la grande famille des protéinases aspartiques.
Caractéristiques
Au début de la vie, la pepsine (forme active de pepsinogène) est importante pour la digestion du lait. Par la suite, sa fonction est de décomposer les protéines alimentaires en leurs constituants (acides aminés) afin de faciliter leur absorption facile.
Synthèse et sécrétion
Le pepsinogène est synthétisé par les cellules principales et les cellules fundiques de la muqueuse gastrique. Par la suite, il est stocké dans des vésicules sécrétoires qui restent dans le cytoplasme de ces cellules jusqu'à ce que leur libération soit requise.
Par conséquent, la sécrétion de ce zymogène est un processus régulé. Sa libération par les vésicules, résidant dans le cytosol par exocytose, nécessite des stimuli hormonaux et neuraux. Des taux accrus des enzymes gastriques sécrétine et gastrine, ainsi que l'acétylcholine, la cholécystokinine, le facteur de croissance épidermique et l'oxyde nitrique stimulent leur synthèse et leur sécrétion.
De plus, des expériences menées avec des cellules AtT20, une lignée cellulaire couramment utilisée dans l'étude des voies de sécrétion chez les mammifères, ont montré qu'une augmentation de l'AMP cyclique est également capable d'induire ladite sécrétion.
En plus de sa sécrétion normale dans l'estomac, une quantité relativement faible de pepsinogène a été détectée dans le sang et l'urine, c'est pourquoi il a été appelé uropepsinogène.
L'origine de l'uropepsinogène, ainsi que le rôle qu'il peut jouer dans les deux endroits, reste indéterminée. Cependant, son absence chez les patients dont l'estomac a été complètement prélevé semble indiquer que son origine est également gastrique.
Les types
Deux types principaux de pepsinogène ont été décrits jusqu'à présent: le pepsinogène I et le pepsinogène II. Les deux types ne présentent pas de différences dans leur activité catalytique et sont également activés par l'hydrolyse protéolytique dépendante de l'acide chlorhydrique.
Le pepsinogène I est synthétisé et sécrété à la fois par les cellules principales et par les cellules fundiques de la muqueuse gastrique. Par conséquent, sa sécrétion diminue chez les patients atteints de gastrite atrophique chronique, une maladie de l'estomac caractérisée par la disparition totale des glandes gastriques.
Contrairement à ce dernier, le pepsinogène II (PGII) est synthétisé par pratiquement toutes les cellules faisant partie de la muqueuse gastrique, mais surtout par celles de la muqueuse antrale et celles qui composent les glandes de Brünner présentes dans le duodénum..
Chez les patients atteints de gastrite atrophique chronique, ce type de pepsinogène compense la diminution de la sécrétion de pepsinogène I.
L'existence de ces deux types de pepsinogène, qui ne se différencient que par leur sécrétion par des cellules différentes, pourrait sembler redondante. Cependant, il peut s'agir d'une adaptation évolutive pour assurer la synthèse de la pepsine chaque fois que nécessaire.
Activation
Le pepsinogène acquiert une activité catalytique lorsqu'il est transformé en pepsine, le produit de l'élimination du peptide de 44 acides aminés présent dans la cavité du site actif.
Son fonctionnement optimal dépend de valeurs de pH faibles comprises entre 1,5 et 2. Dans des conditions physiologiques, ces valeurs sont maintenues par la sécrétion d'acide chlorhydrique dans les canaux intracellulaires.
La digestion acide au niveau de l'estomac ne se produit pas chez tous les animaux, comme par exemple les insectes, qui manquent de pepsinogène. Cependant, les vertébrés qui ont un estomac ont une activité peptique.
Le pepsinogène, qui est stocké dans les vésicules sécrétoires des cellules principales, est libéré dans le conduit gastrique si nécessaire. Une fois qu'il atteint la lumière de l'estomac, il est converti en pepsine à partir de l'environnement acide et est activé par plus de molécules de pepsinogène.
Par action des fibres nerveuses intrinsèques et de la stimulation vagale extrinsèque, la production de pepsinogène est stimulée, ainsi que celle de HCl, de gastrine et d'histamine. D'autre part, l'histamine et la gastrine stimulent les cellules pariétales à sécréter du HCl.
La pepsine, comme toutes les endopeptidases, agit sur des liaisons spécifiques entre les acides aminés des protéines pour générer des peptides plus petits.
En d'autres termes; hydrolyse les liaisons peptidiques internes d'une protéine. Son action est la plus efficace sur les liaisons peptidiques proches des acides aminés aromatiques (phénylalanine, tyrosine). Contrairement à son précurseur zymogène, les changements adaptatifs de la pepsine à des valeurs de pH supérieures à 6 produisent des diminutions irréversibles de l'activité catalytique.
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