INCRÉTINES: TYPES ET LEUR STRUCTURE, FONCTIONS, MÉCANISME D'ACTION - LA BIOLOGIE - 2024

Les incrétines sont des hormones gastro-intestinales qui stimulent la sécrétion de concentrations physiologiques d'insuline. Le terme est actuellement utilisé pour désigner deux hormones intestinales différentes, qui ont des noms techniques différents: GIP ou «polypeptide insulinotrope glucose-dépendant» et GLP-1 ou «peptide de type glucagon 1».

"Incretin" est un mot et un concept inventé en 1932 par le physiologiste belge Jean La Barre, qui l'a introduit pour définir les facteurs hormonaux intestinaux qui complètent les effets de la sécrétine sur la sécrétion pancréatique endocrine.

Schéma du mécanisme d'action de certaines incrétines et de leurs inhibiteurs (Source: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

En d'autres termes, La Barre a utilisé le terme incrétine pour désigner toute hormone intestinale qui, dans des conditions physiologiques, était capable de stimuler ou de contribuer à la sécrétion d'hormones pancréatiques telles que l'insuline, le glucagon, le polypeptide pancréatique (PP) et la somatostatine. pancréatique.

Cependant, à l'heure actuelle, le terme «incrétine» est utilisé uniquement pour désigner les hormones capables de stimuler la synthèse d'insuline pancréatique glucose-dépendante, spécifiquement deux peptides connus sous le nom de GIP et GLP-1. Cependant, l'avènement de nouvelles technologies et des études endocrinologiques plus approfondies pourraient révéler de nombreux autres peptides ayant des activités similaires.

Types d'incrétines et leur structure

Traditionnellement, seuls deux incrétines ont été définies chez l'homme: le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et le peptide 1 de type glucagon (GLP-1); les deux hormones agissent de manière additive pour stimuler la sécrétion d'insuline.

Le premier de ceux-ci à être isolé a été le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP, polypeptide insulinotrope dépendant du glucose). C'est une hormone peptidique d'environ 42 acides aminés et appartient à la famille des peptides glucagon-sécrétine.

Structure du GIP incrétin (Source: Utilisateur: Ayacop via Wikimedia Commons)

La deuxième incrétine découverte était le peptide 1 de type glucagon (GLP-1, de l'anglais Glucagon-Like Peptide-1), qui est un sous-produit du gène codant pour l'hormone «proglucagon»; partie de l'extrémité C-terminale de la protéine, pour être plus exact.

Caractéristiques

Initialement, les incrétines étaient définies comme des facteurs dérivés du tractus intestinal qui ont la capacité d'abaisser les niveaux de glucose plasmatique par stimulation de la sécrétion d'hormones pancréatiques telles que l'insuline et le glucagon.

Ce concept a été maintenu avec l'avènement des radioimmunoessais, où la communication permanente entre l'intestin et le pancréas endocrinien a été confirmée.

L'administration orale de glucose s'est avérée associée à des augmentations significatives des taux d'insuline plasmatique, en particulier par rapport aux résultats obtenus avec du glucose administré par voie intraveineuse.

Stimuli pour la sécrétion et l'action de l'hormone pancréatique Insuline (Source: Daniel Walsh et Alan Sved via Wikimedia Commons)

On pense que les incrétines sont responsables de la sécrétion de près de 70% de l'insuline plasmatique après l'administration orale de glucose, car ce sont des hormones sécrétées en réponse à l'apport en nutriments, ce qui améliore la sécrétion de glucose-insuline. dépendant.

De nombreux efforts sont actuellement faits concernant l'administration orale ou intraveineuse d'incrétines à des patients souffrant de maladies telles que le diabète sucré de type 2 ou l'intolérance orale au glucose. En effet, des études ont montré, bien que de manière préliminaire, que ces substances facilitent la diminution rapide des niveaux glycémiques après la prise de nourriture.

Mécanisme d'action

GIP: polypeptide insulinotrope dépendant du glucose

Cette incrétine est produite par les cellules K de l'intestin grêle (dans le duodénum et le jéjunum, notamment) en réponse à l'ingestion de graisse ou de glucose, et est responsable de l'augmentation de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose.

L'expression du gène codant pour ce facteur hormonal a été démontrée chez l'homme et le rongeur aussi bien dans l'estomac que dans l'intestin. Des études avec cette hormone indiquent qu'elle est dérivée d'un précurseur "proGIP" de 153 acides aminés, qui a deux peptides signaux à ses extrémités N- et C-terminales, qui sont clivés pour donner un peptide actif de 42 résidus.

La demi-vie du GIP est inférieure à 7 minutes une fois qu'il est synthétisé et traité enzymatiquement. Ce peptide est reconnu par un récepteur spécifique, le GIPR, qui est situé dans la membrane plasmique des cellules du pancréas, dans l'estomac, dans l'intestin grêle, dans le tissu adipeux, dans le cortex surrénalien, dans l'hypophyse, dans le cœur, les poumons et d'autres organes importants.

Lorsque le GIP se lie à ses récepteurs sur les cellules bêta du pancréas, il déclenche une augmentation de la production d'AMPc, également l'inhibition des canaux potassiques ATP-dépendants, l'augmentation du calcium intracellulaire et, enfin, l'exocytose du granules de stockage d'insuline.

De plus, ce peptide peut stimuler la transcription génique et la biosynthèse de l'insuline, ainsi que les autres composants des cellules bêta pancréatiques pour «recenser» le glucose. Bien que le GIP fonctionne principalement comme une hormone incrétine, il exerce également d'autres fonctions dans d'autres tissus tels que le système nerveux central, les os, entre autres.

GLP-1: peptide de type glucagon 1

Ce peptide est produit à partir du gène qui code pour le «proglucagon», il s'agit donc d'un peptide qui partage près de 50% d'identité avec la séquence du glucagon et est donc appelé peptide «de type glucagon».

Le GLP-1, un produit protéolytique post-traductionnel, est spécifique du tissu et est produit par les cellules L de l'intestin en réponse à la prise alimentaire. Comme GIP, cette incrétine a la capacité d'augmenter la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose.

Expression et traitement des gènes

Ce peptide est codé dans l'un des exons du gène du proglucagon, qui est exprimé dans les cellules alpha du pancréas, dans les cellules L de l'intestin (dans l'iléon distal) et dans les neurones du tronc cérébral et de l'hypothalamus.

Dans le pancréas, l'expression de ce gène est stimulée par le jeûne et l'hypoglycémie (faibles concentrations de glucose dans le sang), et est inhibée par l'insuline. Dans les cellules intestinales, l'expression du gène du proglucagon est activée par une augmentation des taux d'AMPc et par la prise alimentaire.

Le produit résultant de l'expression de ce gène est traité post-traduction dans les cellules entéroendocrines L (dans l'intestin grêle), entraînant non seulement la libération de peptide 1 de type glucagon, mais également d'autres facteurs quelque peu inconnus tels que la glicentine, l'oxyintomoduline, peptide 2 de type glucagon, etc.

Production et action

L'ingestion d'aliments, en particulier ceux riches en graisses et en glucides, stimule la sécrétion du peptide GLP-1 par les cellules L entéroendocrines intestinales (une stimulation nerveuse ou une stimulation médiée par de nombreux autres facteurs peut également se produire).

Certaines fonctions du peptide GLP-1 en plus de son action en tant qu'hormone incrétine (Source: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

Chez l'homme et les rongeurs, ce peptide est libéré dans la circulation sanguine en deux phases: 10 à 15 minutes après l'ingestion et 30 à 60 minutes par la suite. La durée de vie active de cette hormone dans le sang est inférieure à 2 minutes, car elle est rapidement inactivée protéolytiquement par l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

Le GLP-1 se lie à un récepteur membranaire spécifique (GLP-1R) sur diverses cellules du corps, y compris certaines des cellules endocrines du pancréas, où il stimule la sécrétion d'insuline glucose-dépendante.

Comment?

La liaison du GLP-1 à son récepteur sur les cellules bêta du pancréas active la production d'AMPc médiée par l'adénylate cyclase dans ces cellules. Il existe une inhibition directe des canaux potassiques ATP-dépendants, qui dépolarise la membrane cellulaire.

Par la suite, les niveaux de calcium intracellulaires augmentent, ce qui est le résultat de l'afflux de calcium extracellulaire dépendant du GLP-1 à travers les canaux calciques voltage-dépendants, de l'activation des canaux cationiques non sélectifs et de la mobilisation des réserves de calcium. intracellulaire.

Il augmente également la synthèse mitochondriale de l'ATP, ce qui favorise la dépolarisation. Plus tard, les canaux potassiques voltage-dépendants sont fermés, empêchant la repolarisation des cellules bêta et, finalement, une exocytose des granules de stockage d'insuline se produit.

Dans le système gastro-intestinal, la liaison du GLP-1 à ses récepteurs a un effet inhibiteur sur la sécrétion d'acide gastrique et la vidange gastrique, ce qui atténue l'augmentation de la glycémie associée à la prise alimentaire.

Références

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