FACTEUR DE NÉCROSE TUMORALE (TNF): STRUCTURE, MÉCANISME D'ACTION, FONCTION - LA BIOLOGIE - 2025

Le facteur de nécrose tumorale (TNF), également connu sous le nom de cachectine, est une protéine produite naturellement dans les phagocytes ou les macrophages du corps humain et d'autres mammifères. C'est une cytokine très importante qui participe à la fois aux processus physiologiques normaux et à une variété de processus pathologiques corporels.

Sa découverte remonte à un peu plus de 100 ans, lorsque W. Coley a utilisé des extraits bactériens bruts pour traiter les tumeurs chez différents patients et a découvert que ces extraits avaient la capacité d'induire la nécrose de ces tumeurs, en même temps qu'ils déclenchaient une réaction inflammatoire systémique. chez les patients.

Facteur alpha de nécrose tumorale de souris (Source: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)

Le principal stimulateur «pro-inflammatoire» activé par les extraits bactériens utilisés par Coley a été identifié en 1975, lorsqu'il a été démontré qu'un facteur protéique dans le sérum des patients traités provoquait la lyse tumorale, d'où le nom qui identifie ce groupe de protéines (TNF-α).

Environ 10 ans plus tard, en 1984, le gène du «facteur de nécrose tumorale» a été isolé et caractérisé, et à la même date une autre protéine similaire a été isolée et purifiée dans les lymphocytes T, appelée «T alpha lymphotoxine» (TLα), qui a ensuite été renommé facteur TNF-β.

A l'heure actuelle, de nombreuses protéines similaires au TNF décrites à l'origine ont été définies, qui composent la famille des protéines TNF (type facteur de nécrose tumorale) et qui comprennent les protéines TNF-α, TNF-β, le ligand CD40 (CD40L), le ligand Fas (FasL) et bien d'autres.

Structure

Au niveau du gène

Le gène codant pour la protéine TNF-α se trouve sur le chromosome 6 (chromosome 17 chez les rongeurs) et celui codant pour la protéine TNF-β précède le précédent dans les deux cas (humains et rongeurs). Ces deux gènes se trouvent en un seul exemplaire et ont une taille d'environ 3 kb.

Compte tenu du fait que la séquence correspondant à la région promotrice du gène TNF-α possède plusieurs sites de liaison pour un facteur de transcription appelé «facteur nucléaire kappa B» (NF-κB), de nombreux auteurs considèrent que son expression en dépend facteur.

La région promotrice du gène TNF-β, d'autre part, a une séquence de liaison pour une autre protéine connue sous le nom de «High Mobility Group 1» (HMG-1).

Au niveau des protéines

Deux formes de facteur de nécrose tumorale alpha ont été décrites, l'une liée à la membrane (mTNF-α) et l'autre toujours soluble (sTNF-α). Le facteur de nécrose tumorale bêta, par contre, n'existe que sous une forme soluble (sTNF-β).

Chez l'homme, la forme membranaire du TNF-a consiste en un polypeptide d'un peu plus de 150 résidus d'acides aminés, qui sont liés à une séquence «leader» de 76 acides aminés supplémentaires. Il a un poids moléculaire apparent d'environ 26 kDa.

La translocation de cette protéine vers la membrane intervient lors de sa synthèse et cette forme est «convertie» en forme soluble (17 kDa) par une enzyme appelée «enzyme de conversion du TNF-α», capable de transformer le mTNF-α en sTNF -α.

Mécanisme d'action

Les protéines appartenant au groupe du facteur de nécrose tumorale (TNF) exercent leurs fonctions principalement grâce à leur association avec des récepteurs spécifiques dans les cellules du corps humain et d'autres animaux.

Il existe deux types de récepteurs des protéines TNF sur les membranes plasmiques de la plupart des cellules du corps, à l'exception des érythrocytes: les récepteurs de type I (TNFR-55) et les récepteurs de type II (TNFR-75).

Les deux types de récepteurs partagent une homologie structurale par rapport au site de liaison extracellulaire pour les protéines TNF et se lient également à ceux-ci avec une affinité équivalente. Ils diffèrent donc par les voies de signalisation intracellulaires qu'ils activent une fois que le processus de liaison ligand-récepteur s'est produit.

Mort ou survie cellulaire médiée par les protéines TNF. La voie apoptotique est représentée sur le côté gauche du graphique et la voie «survie» sur la droite (Source: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) via Wikimedia Commons)

L'interaction ligand-récepteur du TNF avec l'un de ses récepteurs favorise la liaison de trois récepteurs à un trimère TNF-α soluble (trimérisation du récepteur), et cette interaction déclenche des réponses cellulaires même lorsque seulement 10% des récepteurs sont occupés.

Jonction dans les récepteurs de type I

La liaison ligand-récepteur avec les récepteurs de type I sert de "plate-forme de recrutement" pour d'autres protéines de signalisation dans les domaines cytosoliques des récepteurs (la partie interne). Parmi ces protéines, la première à «arriver» est la protéine TRADD ou protéine à domaine mortel associée au récepteur TNFR-1 (protéine du domaine mort associé au TNFR-1).

Voie de signalisation TNFR1. Les lignes grises en pointillés représentent plusieurs étapes.

Par la suite, trois médiateurs supplémentaires sont recrutés: la protéine 1 interagissant avec le récepteur (RIP1), la protéine du domaine de la mort associée à Fas (FADD) et facteur 2 associé au récepteur TNF (TRAF2, facteur 2 associé au récepteur TNF).

Récepteurs de type II

Lorsque le TNF se lie aux récepteurs de type II, cela se traduit par le recrutement direct de la protéine TRAF2, qui à son tour recrute la protéine TRAF1. Ces protéines activent les voies de la protéine MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), très importantes du point de vue de la signalisation intracellulaire chez les eucaryotes.

Bon nombre des voies de signalisation qui sont activées après la liaison des facteurs TNF à leurs récepteurs sont également liées à l'activation de facteurs de transcription spécifiques, qui déclenchent des réponses communes qui ont été décrites comme des «effets» biologiques des protéines TNF..

Fonction

La protéine TNF-α est produite principalement par les macrophages du système immunitaire, tandis que la protéine TNF-β est produite par les lymphocytes T. Cependant, il a été démontré que d'autres cellules du corps produisent également ces facteurs, bien que dans une moindre mesure.

Le facteur de nécrose tumorale a été largement étudié pour ses implications dans les processus physiologiques normaux, ainsi que dans les processus pathologiques inflammatoires aigus et chroniques, dans les maladies auto-immunes et dans les processus inflammatoires liés à divers types de cancer.

Ces protéines sont associées à une perte de poids rapide chez les patients souffrant d'infections bactériennes aiguës, de cancer et de «choc» septique.

Trois activités biologiques différentes ont été décrites pour le facteur de nécrose tumorale:

- cytotoxicité contre les cellules tumorales

- suppression de la lipoprotéine lipase adipocytaire (LPL) et

- réduction du potentiel de repos de la membrane des myocytes (cellules musculaires).

La forme membranaire du TNF-α favorise la cytotoxicité et a été impliquée dans les activités paracrines du TNF dans certains tissus.

Lorsqu'un stimulus tel qu'une endotoxine bactérienne est perçu, cette forme est clivée protéolytiquement en un polypeptide plus court (17 kDa), qui peut s'associer de manière non covalente avec trois autres polypeptides égaux et former un trimère en forme de cloche qui correspond à la forme plus courte. TNF actif dans le sérum et d'autres liquides organiques.

Parmi leurs fonctions biologiques, les protéines TNF peuvent également contribuer à l'activation et à la migration des lymphocytes et des leucocytes, ainsi qu'à favoriser la prolifération, la différenciation et l'apoptose cellulaires.

Les inhibiteurs

De nombreux médecins traitants prescrivent des inhibiteurs de la protéine TNF aux patients atteints de maladies auto-immunes (traitement anti-TNF). Ces substances comprennent: l'infliximab, l'étanercept, l'adalimumab, le golimumab et le certolizumab pegol.

La forme d'utilisation la plus courante est les injections sous-cutanées dans les cuisses ou l'abdomen, et même la perfusion veineuse directe est pratiquée. Malgré à quel point certaines de ces substances peuvent aider certains patients, il existe certains effets indésirables associés à leur utilisation, y compris un risque accru de contracter des infections telles que la tuberculose ou d'autres infections fongiques.

Inhibiteurs «naturels» non pharmacologiques

Certains fragments «coupés» des récepteurs membranaires des protéines TNF (type I et type II) ont également été connus sous le nom de protéines de liaison au TNF (TNF-BP, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) ont été détectés dans l'urine de les patients souffrant de cancer, de sida ou de septicémie.

Dans certains cas, ces fragments inhibent ou neutralisent l'activité des protéines TNF, car ils empêchent l'interaction ligand-récepteur.

D'autres inhibiteurs «naturels» des protéines TNF ont été détectés dans certains produits végétaux dérivés du curcuma et de la grenade, bien que des études soient toujours en cours à ce sujet.

Références

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