ÉRYTHROPOÏÉTINE (EPO): CARACTÉRISTIQUES, PRODUCTION, FONCTIONS - LA BIOLOGIE - 2025

L' érythropoïétine, l'hémopoïétine ou l'EPO est une hormone glycoprotéique des fonctions (cytokine) responsable du contrôle de la prolifération, de la différenciation et de la survie des cellules progénitrices des érythrocytes ou des globules rouges dans la moelle osseuse, c'est-à-dire l'érythropoïèse.

Cette protéine est l'un des différents facteurs de croissance qui contrôlent les processus hématopoïétiques par lesquels, à partir d'un petit groupe de cellules souches pluripotentes, se forment les cellules présentes dans le sang: érythrocytes, globules blancs et lymphocytes. Autrement dit, les cellules des lignées myéloïdes et lymphoïdes.

Diagramme représentant l'hémopoïèse, qui comprend le processus de formation des érythrocytes ou érythropoïèse, où l'érythropoïétine agit (Source: OpenStax College via Wikimedia Commons)

Son importance réside dans l'importance fonctionnelle des cellules qui aident à se multiplier, à se différencier et à mûrir, car les érythrocytes sont responsables du transport de l'oxygène des poumons vers les différents tissus du corps.

L'érythropoïétine a été le premier facteur de croissance à être cloné (en 1985), et son administration pour le traitement réussi de l'anémie causée par une insuffisance rénale est actuellement approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine.

La notion que l'érythropoïèse est contrôlée par un facteur humoral (facteur soluble présent dans la circulation) a été proposée il y a plus de 100 ans par Carnot et Deflandre lors de l'étude des effets positifs sur l'augmentation des pourcentages de globules rouges chez les lapins traités par sérum. d'animaux anémiques.

Cependant, ce n'est qu'en 1948 que Bonsdorff et Jalavisto ont introduit le terme «érythropoïétine» pour décrire le facteur humoral avec une implication spécifique sur la production d'érythrocytes.

caractéristiques

L'érythropoïétine est une protéine de la famille des glycoprotéines. Il est stable aux pH acides et a un poids moléculaire d'environ 34 kDa.

Il a environ 193 acides aminés, y compris une région N-terminale hydrophobe de 27 résidus, qui est éliminée par un traitement de co-traduction; et un résidu d'arginine en position 166 qui est également perdu, de sorte que la protéine en circulation a 165 acides aminés.

Dans sa structure, on peut voir la formation de deux ponts disulfure entre les résidus cystéine présents en positions 7-161 et 29-33, qui sont liés à son fonctionnement. Il est composé à plus ou moins 50% d'hélices alpha, qui participent apparemment à la formation d'une région ou d'une portion globulaire.

Il contient 40% de glucides, représentés par trois chaînes oligosaccharidiques liées en N à différents résidus d'acide aspartique (Asp), et une chaîne en O liée à un résidu sérine (Ser). Ces oligosaccharides sont composés principalement de fucose, de mannose, de N-acétyl glucosamine, de galactose et d'acide N-acétyl neuraminique.

La région glucidique de l'EPO remplit plusieurs rôles:

- Il est essentiel pour son activité biologique.

- Le protège de la dégradation ou des dommages causés par les radicaux libres d'oxygène.

- Les chaînes oligosaccharidiques sont nécessaires à la sécrétion de la protéine mature.

Chez l'homme, le gène qui code pour cette protéine est situé au milieu du bras long du chromosome 7, dans la région q11-q22; il se trouve en un seul exemplaire dans une région de 5,4 kb et possède cinq exons et quatre introns. Des études d'homologie indiquent que sa séquence partage 92% d'identité avec celle d'autres primates et 80% avec celle de certains rongeurs.

Production

Chez le fœtus

Au cours du développement fœtal, l'érythropoïétine est produite principalement dans le foie, mais il a été déterminé que, à ce même stade, le gène qui code pour cette hormone est également abondamment exprimé dans la région médiane des néphrons rénaux.

Chez l'adulte

Après la naissance, dans ce que l'on pourrait considérer comme toutes les étapes postnatales, l'hormone est produite essentiellement dans les reins. Plus précisément, par les cellules du cortex et la surface des corpuscules rénaux.

Le foie participe également à la production d'érythropoïétine aux stades postnatals, à partir de laquelle environ 20% de la teneur totale en EPO circulante est excrétée.

D'autres organes "extrarénaux" où la production d'érythropoïétine a été détectée comprennent les cellules endothéliales périphériques, les cellules musculaires lisses vasculaires et les cellules productrices d'insuline.

Certains centres de sécrétion d'EPO sont également connus pour exister dans le système nerveux central, y compris l'hippocampe, le cortex, les cellules endothéliales du cerveau et les astrocytes.

Régulation de la production d'érythropoïétine

La production d'érythropoïétine n'est pas directement contrôlée par le nombre de globules rouges dans le sang, mais par l'apport d'oxygène dans les tissus. Une carence en oxygène dans les tissus stimule la production d'EPO et de ses récepteurs dans le foie et les reins.

Cette activation de l'expression génique médiée par l'hypoxie est le produit de l'activation de la voie d'une famille de facteurs de transcription connus sous le nom de facteur 1 inductible par l'hypoxie (HIF-1).

L'hypoxie induit alors la formation de nombreux complexes protéiques qui remplissent différentes fonctions dans l'activation de l'expression de l'érythropoïétine, et qui se lient directement ou indirectement à des facteurs qui traduisent le signal d'activation au promoteur du gène EPO, stimulant sa transcription..

D'autres facteurs de stress tels que l'hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang), l'augmentation du calcium intracellulaire ou la présence d'espèces réactives de l'oxygène déclenchent également la voie HIF-1.

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de l'érythropoïétine est assez complexe et dépend principalement de sa capacité à stimuler différentes cascades de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire, elles-mêmes liées à l'activation d'autres facteurs et hormones.

Dans le corps humain d'un adulte en bonne santé, il existe un équilibre entre la production et la destruction de globules rouges ou d'érythrocytes, et l'EPO participe au maintien de cet équilibre en remplaçant les érythrocytes en voie de disparition.

Lorsque la quantité d'oxygène disponible dans les tissus est très faible, l'expression du gène codant pour l'érythropoïétine augmente dans les reins et le foie. Le stimulus peut également être donné par des altitudes élevées, une hémolyse, des conditions d'anémie sévère, une hémorragie ou une exposition prolongée au monoxyde de carbone.

Ces conditions génèrent un état d'hypoxie, qui entraîne une augmentation de la sécrétion d'EPO, pour produire un plus grand nombre de globules rouges et la fraction de réticulocytes en circulation, qui sont l'une des cellules progénitrices des érythrocytes, augmente également.

Sur qui l'OEB agit-il?

Dans l'érythropoïèse, l'EPO est principalement impliquée dans la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices impliquées dans la lignée des globules rouges (progéniteurs érythrocytaires), mais elle active également la mitose dans les proérythroblastes et les érythroblastes basophiles, et accélère également la libération de les réticulocytes de la moelle osseuse.

Le premier niveau auquel la protéine agit est la prévention de la mort cellulaire programmée (apoptose) des cellules précurseurs formées dans la moelle osseuse, ce qu'elle atteint par interaction inhibitrice avec les facteurs impliqués dans ce processus.

Comment ça marche?

Les cellules qui répondent à l'érythropoïétine ont un récepteur spécifique pour l'érythropoïétine connu sous le nom de récepteur de l'érythropoïétine ou EpoR. Une fois que la protéine forme un complexe avec son récepteur, le signal est transféré dans la cellule: vers le noyau.

La première étape du transfert de signal est un changement de conformation qui se produit après que la protéine se lie à son récepteur, qui est, en même temps, lié à d'autres molécules de récepteur qui sont activées. Parmi eux, on trouve la Janus-tyrosine kinase 2 (Jack-2).

Parmi certaines des voies activées en aval, après que Jack-2 médie la phosphorylation des résidus tyrosine du récepteur EpoR, se trouve la voie MAP kinase et protéine kinase C, qui activent les facteurs de transcription qui augmentent l'expression de gènes spécifiques.

Caractéristiques

Comme de nombreux facteurs hormonaux dans les organismes, l'érythropoïétine n'est pas limitée à une seule fonction. Cela a été élucidé grâce à de nombreuses enquêtes.

En plus d'agir comme un facteur de prolifération et de différenciation des érythrocytes, qui sont essentiels pour le transport des gaz dans la circulation sanguine, l'érythropoïétine semble remplir certaines fonctions supplémentaires, pas nécessairement liées à l'activation de la prolifération et de la différenciation cellulaires.

En prévention des blessures

Des études ont suggéré que l'EPO prévient les dommages cellulaires et, bien que ses mécanismes d'action ne soient pas exactement connus, on pense qu'elle peut empêcher les processus apoptotiques produits par une tension d'oxygène réduite ou absente, exciter la toxicité et l'exposition aux radicaux libres.

En apoptose

Sa participation à la prévention de l'apoptose a été étudiée par interaction avec des facteurs déterminants dans les cascades de signalisation: Janus-tyrosine kinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 et caspase 3, glycogène synthase kinase-3β, facteur d'activation de protéases apoptotiques 1 (Apaf-1) et autres.

Fonctions dans d'autres systèmes

Il participe à l'inhibition de l'inflammation cellulaire en inhibant certaines cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et la protéine chimio-attractante monocyte 1.

Dans le système vasculaire, il a été montré qu'il collabore au maintien de son intégrité et à la formation de nouveaux capillaires à partir de vaisseaux existants dans des zones sans système vasculaire (angiogenèse). De plus, il empêche la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique lors de blessures.

On pense qu'il stimule la néovascularisation postnatale en augmentant la mobilisation des cellules progénitrices de la moelle osseuse vers le reste du corps.

Il joue un rôle important dans le développement des cellules progénitrices neurales par l'activation du facteur nucléaire KB, qui favorise la production de cellules souches nerveuses.

Agissant de concert avec d'autres cytokines, l'EPO a un rôle «modulateur» dans le contrôle des voies de prolifération et de différenciation des mégacaryocytes et des granulocytes-monocytes.

Références

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