- Structure et propriétés
- Biosynthèse
- Régulation de la biosynthèse
- Les pyrimidines, comme la cytosine, sont recyclées
- Rôle dans la biosynthèse de l'ADN
- Rôle dans la stabilisation de la structure de l'ADN
- Fonction des régions riches en cytosine dans l'ADN
- Rôle dans la biosynthèse de l'ARN
- Rôle dans la biosynthèse des glycoprotéines
- Traitements chimiothérapeutiques cytosine et anticancéreux
- Références
La cytosine est de type pyrimidine nucléobase, servant à la biosynthèse de la cytidine-5'-monophosphate et de la désoxycytidine 5'-monophosphate. Ces composés servent à la biosynthèse, respectivement, de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et de l'acide ribonucléique (ARN). L'ADN stocke les informations génétiques et l'ARN a diverses fonctions.
Chez les êtres vivants, la cytosine ne se trouve pas libre, mais forme généralement des ribonucléotides ou des désoxyribonucléotides. Les deux types de composés ont un groupe phosphate, un ribose et une base azotée.
Source: Vesprcom
Le carbone 2 du ribose a un groupe hydroxyle (-OH) dans les ribonucléotides et un atome d'hydrogène (-H) dans les désoxyribonucléotides. Selon le nombre de groupements phosphate présents, il existe le cytidine-5'-monophosphate (CMP), le cytidine-5'-diphosphate (CDP) et le cytidine-5'-triphosphate (CTP).
Les équivalents désoxygénés sont appelés désoxycytidin-5′-monophosphate (dCMP), désoxycytidin-5′-diphosphate (dCDP) et désoxycytidine-5′-triphosphate (dCTP).
La cytosine, sous ses différentes formes, participe à différentes fonctions, telles que la biosynthèse de l'ADN et de l'ARN, la biosynthèse des glycoprotéines et la régulation de l'expression des gènes.
Structure et propriétés
La cytosine, 4-amino-2-hydroxypyrimidine, répond à la formule empirique C 4 H 5 N 3 O, dont le poids moléculaire est de 111,10 g / mol, et est purifiée sous forme de poudre blanche.
La structure de la cytosine est un hétérocycle aromatique planaire. La longueur d'onde d'absorbance maximale (ʎ max) est de 260 nm. La température de fusion de la cytosine dépasse 300 ° C.
Pour former un nucléotide, la cytosine est liée de manière covalente, par l'intermédiaire de l'azote 1, via une liaison N-bêta-glycosidique au carbone 1 'du ribose. Le carbone 5 'est estérifié avec un groupe phosphate.
Biosynthèse
La biosynthèse nucléotidique des pyrimidines a une voie commune, constituée de six étapes catalysées par des enzymes. La voie commence par la biosynthèse du phosphate de carbamoyle. Chez les procaryotes, il n'y a qu'une seule enzyme: la carbamoyl phosphate synthase. Ceci est responsable de la synthèse des pyrimidines et de la glutamine. Chez les eucaryotes, il existe la carbamoyl phosphate synthase I et II, qui sont respectivement responsables de la biosynthèse de la glutamine et des pyrimidines.
La seconde étape consiste en la formation de N-carbamoylaspartate, à partir de carboyl phosphate et d'aspartate, une réaction catalysée par l'aspartate transcabamoylase (ATCase).
La troisième étape est la synthèse du L-dihydrorotate, qui provoque la fermeture du cycle pyrimidine. Cette étape est catalysée par la dihydrootase.
La quatrième étape est la formation d'orotate, qui est une réaction redox catalysée par la dihydroorotate déshydrogénase.
La cinquième étape consiste en la formation d'orotidylate (OMP) en utilisant le phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) comme substrat et l'orotate phosphoribosyl transférase comme catalyseur.
La sixième étape est la formation d'uridylate (uridin-5'-monophosphate, UMP), une réaction catalysée par une OMP-décarboxylase.
Les étapes suivantes consistent en la phosphorylation catalysée par kinase de l'UMP pour former UTP, et le transfert d'un groupe amino de la glutamine à l'UTP pour former CTP, une réaction catalysée par la CTP synthétase.
Régulation de la biosynthèse
Chez les mammifères, la régulation se produit au niveau de la carbamoyl phosphate synthase II, une enzyme présente dans le cytosol, tandis que la carbamoyl phosphate synthase I est mitochondriale.
La carbamoyl phosphate synthase II est régulée par rétroaction négative. Ses régulateurs, UTP et PRPP, sont respectivement inhibiteur et activateur de cette enzyme.
Dans les tissus non hépatiques, la carbamoyl phosphate synthase II est la seule source de carbamoyl phosphate. Tandis que dans le foie, dans des conditions d'excès d'ammoniac, la carbamoyl phosphate synthase I produit, dans les mitochondries, le carbamoyl phosphate, qui est transporté vers le cytosol, d'où il entre dans la voie de biosynthèse de la pyrimidine.
Un autre point de régulation est l'OMP-décarboxylase, qui est régulée par inhibition compétitive. Son produit de réaction, UMP, est en concurrence avec OMP pour le site de liaison sur OMP-décarboxylase.
Les pyrimidines, comme la cytosine, sont recyclées
Le recyclage des pyrimidines a pour fonction de réutiliser les pyrimidines sans avoir besoin d'une biosynthèse de novo, et d'éviter la voie de dégradation. La réaction de recyclage est catalysée par la pyrimimidine phosphoribosyltransférase. La réaction générale est la suivante:
Pyrimidine + PRPP -> pyrimidine nucléoside 5′-monophosphate + PPi
Chez les vertébrés, la pyrimimidine phosphoribosyltransférase se trouve dans les érythrocytes. Les pyrimidines substrats de cette enzyme sont l'uracile, la thymine et l'orotate. La cytosine est indirectement recyclée à partir de l'uridine-5'-monophosphate.
Rôle dans la biosynthèse de l'ADN
Lors de la réplication de l'ADN, les informations contenues dans l'ADN sont copiées dans l'ADN par une ADN polymérase.
La biosynthèse de l'ARN nécessite le désoxynucléotide triphosphate (dNTP), à savoir: le désoxythymidine triphosphate (dTTP), le désoxycytidine triphosphate (dCTP), le désoxyadénine triphosphate (dATP) et le désoxyguanine triphosphate (dGTP). La réaction est:
(ADN) n résidus + dNTP -> (ADN) n + 1 résidu + PPi
L'hydrolyse du pyrophosphate inorganique (PPi) fournit l'énergie nécessaire à la biosynthèse de l'ARN.
Rôle dans la stabilisation de la structure de l'ADN
Dans la double hélice d'ADN, une purine à un brin est liée à la pyrimidine à brin opposé par des liaisons hydrogène. Ainsi, la cytosine est toujours liée à la guanine par trois liaisons hydrogène: l'adénine est liée à la thymine par deux liaisons hydrogène.
Les liaisons hydrogène sont rompues lorsqu'une solution d'ADN natif purifié, à pH 7, est soumise à des températures supérieures à 80 ºC. Cela amène la double hélice d'ADN à former deux brins séparés. Ce processus est appelé dénaturation.
La température à laquelle 50% de l'ADN est dénaturé est appelée température de fusion (Tm). Les molécules d'ADN dont le rapport guanine et cytosine est supérieur à celui de la thymine et de l'adénine ont des valeurs Tm plus élevées que celles dont le rapport de base est inverse.
Ce qui précède décrit constitue la preuve expérimentale qu'un plus grand nombre de liaisons hydrogène stabilise mieux les molécules d'ADN natives.
Fonction des régions riches en cytosine dans l'ADN
Récemment, il a été découvert que l'ADN du noyau de cellules humaines peut adopter des structures à motifs intercalés (iM). Ces structures se produisent dans des régions riches en cytosine.
La structure iM se compose de quatre brins d'ADN, contrairement à l'ADN double brin classique qui a deux brins. Plus spécifiquement, deux chaînes duplex parallèles sont intercalées dans une orientation antiparallèle, et sont maintenues ensemble par une paire de cytosines hémiprotonées (C: C +).
Dans le génome humain, les structures iM se trouvent dans des régions telles que les promoteurs et les télomères. Le nombre de structures iM est plus élevé pendant la phase G1 / S du cycle cellulaire, dans laquelle la transcription est élevée. Ces régions sont des sites de reconnaissance des protéines impliqués dans l'activation de la machinerie transcriptionnelle.
En revanche, dans les régions riches en paires de bases guanine consécutives (C), l'ADN a tendance à adopter la forme d'hélice A, dans des conditions de déshydratation. Cette forme est typique des doubles bandes ARN et ADN-ARN pendant la transcription et la réplication, et à certains moments lorsque l'ADN est lié aux protéines.
Il a été démontré que les régions de base consécutives de la cytosine créent un patch électropositif dans la fente majeure de l'ADN. Ainsi, on pense que ces régions se lient aux protéines, prédisposant certaines régions génomiques à la fragilité génétique.
Rôle dans la biosynthèse de l'ARN
Lors de la transcription, les informations contenues dans l'ADN sont copiées dans l'ARN par une ARN polymérase. La biosynthèse de l'ARN nécessite le nucléoside triphosphate (NTP), à savoir: le cytidine triphosphate (CTP), l'uridine triphosphate (UTP), l'adénine triphosphate (ATP) et la guanine triphosphate (GTP). La réaction est:
(ARN) n résidus + NTP -> (ARN) n + 1 résidu + PPi
L'hydrolyse du pyrophosphate inorganique (PPi) fournit l'énergie nécessaire à la biosynthèse de l'ARN.
Rôle dans la biosynthèse des glycoprotéines
Le transfert séquentiel d'hexoses pour former des oligosaccharides, liés en O aux protéines, se produit à partir de précurseurs de nucléotides.
Chez les vertébrés, la dernière étape de la biosynthèse des oligosaccharides liés en O consiste en l'ajout de deux résidus d'acide sialique (N-acétylneuraminique) à partir d'un précurseur de cytidine-5'-monophosphate (CMP). Cette réaction se produit dans le sac trans Golgi.
Traitements chimiothérapeutiques cytosine et anticancéreux
L'acide tétrahydrofolate (FH4) est une source de groupes -CH 3 et est nécessaire à la biosynthèse du dTMP à partir du dUMP. De plus, FH2 est formé. La réduction de FH2 en FH4 nécessite une réductase de folate et de NADPH. Certains inhibiteurs de la folate réductase, tels que l'aminoptérine et le méthotrexate, sont utilisés dans le traitement du cancer.
Le méthotrexan est un inhibiteur compétitif. La folate réductase se lie avec 100 fois plus d'affinité à cet inhibiteur qu'à son substrat. L'aminoptérine fonctionne de la même manière.
L'inhibition de la folate réductase entrave indirectement la biosynthèse du dTMP, et donc celle du dCTP. L'inhibition directe se produit par des inhibiteurs de l'enzyme thymidylate synthétase, qui catalyse le dTMP à partir du dUMP. Ces inhibiteurs sont le 5-fluorouracile et la 5-fluoro-2-désoxyuridine.
Par exemple, le 5-fluoroacyle n'est pas lui-même un inhibiteur mais il est d'abord converti, dans la voie de recyclage, en désoxyuridine mphosphate d (FdUMP), qui se lie à et inhibe la thymidylate synthétase.
Des substances analogues à la glutamine, à l'azaserine et à l'acivicine inhibent la glutamine amidotransférase. L'azarin a été l'une des premières substances découvertes à agir comme un inactivateur du suicide.
Références
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- Voet, D. et Voet, J. 2004. Biochimie. John Wiley and Sons, États-Unis.